Фармакодинамика антисекреторных препаратов

Кратко остановимся на концептуальных моментах регуляции секреции хлористоводородной кислоты фундальными железами желудка, так как эта информация важна для понимания механизмов действия антисекреторных препаратов.

Конечной целью любого из регуляторных механизмов является воздействие на так называемую протонную помпу - Н+/К+-АТФазу - фермент, находящийся в апикальной мембране париетальных клеток, обращенной в просвет желудочной ямки, и доставляющий в просвет канальцев париетальной клетки ионы водорода в обмен на ионы калия. Синхронно в просвет канальцев париетальной клетки по ионообменным каналам выходят ионы хлора. Любопытно, что активный транспорт водорода с помощью протонной помпы против градиента концентрации обеспечивает превышение интрагастральной концентрации этих ионов над их концентрацией в плазме крови в один миллион раз. Регулирование активности Н+/К+-АТФазы происходит при воздействии на фермент молекулы цАМФ или ионов кальция, являющихся вторичными мессенджерами при активации холинорецепторов, гистаминорецепторов или гастриновых рецепторов.

По I. Modlin и G. Sachs (1998), в регуляции секреции хлороводородной кислоты париетальными клетками фундальных желез участвуют как холинергическая и адренергическая нервная система, так и локальные пептидергические, эндокринные и паракринные механизмы. Важнейшими физиологическими стимуляторами секреции хлористоводородной кислоты являются ацетилхолин, гастрин и гистамин. Ингибирующее влияние на продукцию хлористоводородной кислоты оказывают соматостатин, простагландины, эпидермальный фактор роста. На мембране париетальных клеток находятся рецепторы, инициирующие деятельность Н+/К+-АТФазы - М3-холинорецепторы, активируемые ацетилхолином; Н2-гистаминорецепторы, активируемые гистамином, G-рецепторы, активируемые гастрином, а также ингибирующие деятельность Н+/К+-АТФазы: рецепторы простагландинов, рецепторы соматостатина. Помимо непосредственного воздействия на париетальную клетку, указанные медиаторы реализуют свой регуляторный потенциал посредством активации рецепторов на ECL-клетках (М1-холинорецепторы, G-рецепторы), являющихся основными продуцентами гистамина, на G-клетках (М1,3,5-холинорецепторы, рецепторы к соматостатину), вырабатывающих гастрин, и на D-клетках (М2,4-холинорецепторы, гастриновые рецепторы, рецепторы к соматостатину), продуцирующих соматостатин.

Принципиальная цель антисекреторной терапии - ингибирование синтеза хлористоводородной кислоты париетальными клетками фундальных желез желудка. Хлористоводородная кислота, являясь главным компонентом желудочного сока, обеспечивает трансформацию пепсиногена в пепсин, денатурацию белковых соединений и поэтому считается основным фактором агрессии для слизистой оболочки желудка и ДПК. Классическая формула начала XX века «нет кислоты - нет язвы» не утратила актуальности: механизм действия наиболее эффективных противоязвенных препаратов направлен на борьбу с кислотностью. Для описания кислотопродуцирующей функции желудка используют следующие критерии (по Е.Ю. Линар, 1968; А.С. Логинову, А.А. Ильченко, 1995).

I. Modlin (1995) полагает, что повышение рН на 1,0 при использовании антисекреторных препаратов эквивалентно уменьшению продукции хлористоводородной кислоты на 90% и снижению интрагастральной концентрации ионов водорода в 10 раз.

Ингибировать продукцию хлористоводородной кислоты париетальными клетками возможно несколькими способами: непосредственным блокированием фермента Н+/К+-АТФазы; блокированием М-холинорецепторов и Н2-рецепторов париетальной клетки с угнетением синтеза или высвобождения вторичных мессенджеров (цАМФ или ионы кальция) и опосредованным торможением Н+/К+-АТФазы; инактивацией ECL-клеток и G-клеток с угнетением синтеза гистамина и гастрина. Эти механизмы и лежат в основе действия антисекреторных препаратов.