Авл Корнелий Цельс (1 век) описал основные признаки воспаления и рекомендовал использовать экстракт коры ивы для их устранения.

1827 г. - из коры ивы выделен салицин;

1838 г. - получена салициловая кислота;

1860 г. – синтезирована ее натриевая соль;

1869 г. - сотрудник фирмы «Bayer» Феликс Хофман синтезировал АСК (по просьбе отца, страдавшего ревматизмом и плохо переносившего горький экстракт коры ивы);

1875 г. - установлен противовоспалительный эффект АСК;

1899 г. – выпущен препарат АСК, Герман Дрессер предложил название аспирин (a - отрицание, Spirea – таволга, указывает на его синтетическое происхождение);

1884-1886 годы – синтезированы анальгин, амидопирин, парацетамол;

Г.- бутадион, 1963 г.- индаметацин.

КЛАССИФИКАЦИЯ (по химической структуре)

А. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

1. производные салициловой кислоты

Кислота ацетилсалициловая; Ацетилсалицилат лизина; Натрия салицилат; Метиловый эфир салициловой кислоты

Производные пиразолона

Бутадион=фенилбутазон; Метамизол=анальгин

3. производные N-аминофенола

Ацетаминофен=парацетамол=панадол=эффералган;

4. производные антраниловой кислоты

Мефенамовая - Флуфенамовая - Толфенамовая кислоты;

5. производные индоуксусной кислоты

Индометацин=метиндол; сулиндак

6. производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак натрия=Вольтарен =ортофен; Фенклофенак; Алклофенак

Производные фенилпропионовой кислоты

Ибупрофен =Бруфен=нурофен; Кетопрофен; Тиапрофеновая кислота

=сургам

8. производные нафтилпропионовой кислоты

Напроксен=напросин

Оксикамы

Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам

Из других химических групп

Кеторолак

Б. Селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Целекоксиб; Мелоксикам; Нимесулид; Набуметон; Мовалис - препараты для лечения артрозов.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ННА:

• болеутоляющий;

• противовоспалительный;

• жаропонижающий;

• антиагрегантный.

В основе главных эффектов ННА лежит обратимое и/или необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) и нарушение синтеза простагландинов (ПГ), что было открыто Джоном Робертом Вейном в 1971 году.

 

ПГ – тканевые гормоны, которые образуются из фосфолипидов с помощью фермента фосфолипазы А2 клеточных мембран через стадию образования арахидоновой кислоты при участии ЦОГ.

Продуцируются в физиологических условиях и при воспалении.

Картинка

Существует несколько изомеров ЦОГ (1,2).

ЦОГ-1 - конституциональный фермент присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (исключение эритроциты), участвует в образовании ПГ, регулирует физиологические процессы.

Физиологические эффекты ПГ Е и ПЦ (ПГ)

· гастропротекторное действие;

· снижение агрегации тромбоцитов;

· расширение сосудов;

· снижение реабсорбции натрия и воды;

· повышение тонуса миометрия.

ЦОГ-2 как конституциональный фермент присутствует в эндоплазматическом ретикулуме и ядерной мембране клеток мозга, почек, костей, регулирует овуляцию. Продукция ЦОГ-2 экспрессируется (80-100 раз) в местах воспаления и втрое повышает образование ПГ Е₂, ПЦ, Тр из АК.

В патологических условиях ПГ выполняют роль

· пирогенов;

· медиаторов воспаления;

· модуляторов болевой чувствительности;

· активизируют высвобождение вторичных медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, которые вызывают дилатацию и увеличивают проницаемость сосудов в очаге воспаления, гиперемию и отек тканей);

· увеличивают выход ферментов лизосом, активирует ферменты резорбции костной ткани – коллагеназу и металлопротеиназу;

· действуют на рецепторы в ядре клеток и позволяет регулировать функции генов, гиперэкспрессия ЦОГ-2 стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии, Болезни Альцгеймера, является фактором риска рака молочной железы, аденокарциномы желудка и прямой кишки. По данным эпидемиологических обследований у больных, регулярно потребляющих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40-50% реже.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного альфа-спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие АК с ферментом.

Участок связывания АК содержит тирозин в положении 385, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается.

В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС.

ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную полость, созданную валином.