Препараты на основе гидроксиэтилкрахмала

Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) ‒ природный полисахарид, состоящий из полимеризованных остатков глюкозы и получаемый из амилопектинового крахмала кукурузы и картофеля. Замещенные гидроксиэтиловые группы в молекуле ГЭК обеспечивают замедление гидролиза и, соответственно, метаболическую деградацию и элиминацию препаратов из кровотока. Они имеют тесное структурное родство с гликогеном, что объясняет высокую переносимость гидроксиэтилкрахмала организмом. В отличие от декстранов молекулярная масса гидроксиэтилкрахмала значительно больше. По гемодинамическому и противошоковому действию растворы крахмала схожи с декстранами.

Основными характеристиками ГЭК, определяющими их физико-химические свойства, являются молекулярный вес (МВ), молярное замещение (MS), степень молярного замещения (DS) и отношение С2/С6. По молекулярному весу ГЭК разделяют на высокомолекулярные (450-670 кДа), среднемолекулярные (130-200 кДа) и низкомолекулярные (70 кДа и менее). Молекулы ГЭК (45 - 60кДа) быстро элиминируются из организма, проникая через почечный барьер. Более крупные молекулы подвергаются ферментативному расщеплению под действием a-амилазы.

Молярное замещение определяют как отношение количества гидроксиэтиловых групп к общему количеству молекул глюкозы. Это замещение способствует увеличению растворимости крахмала в воде, и, в той или иной степени, обусловливает снижение скорости разрушения полимера крахмала под действием амилазы.Роль молярного замещения в фармакокинетике ГЭК иногда недооценивается. Однако именно молярное замещение, является основой классификации ГЭК: "гетакрахмал" - молярное замещение 0,7, "гексакрахмал" - молярное замещение 0,6, "пентакрахмал" - молярное замещение 0,5, "тетракрахмал" - молярное замещение 0,4.

Гидроксиэтилирование происходит у определенных атомов углерода ‒ в положении С₂ или С₆, в меньшей степени в положении С₃. Чем выше отношение С₂/С₆, тем медленнее распад ГЭК, тем длительнее он находится в сосудистом русле.

Влияние молекулярной структуры ГЭК на его клинические свойства:

1. Молекулярная масса

· Продолжительность циркуляции в кровеносном русле - прямая зависимость

· Дилюционная коагулопатия – прямая зависимость

2. Степень замещения

· Активность амилазы – обратная зависимость

· Накопление в плазме – прямая зависимость

3. Соотношение С₂/С₆

· Скорость расщепления амилазой – обратная зависимость.

Таблица 3. Сравнительная характеристика препаратов на основе гидроксиэтилкрахмала

Концентрация влияет, главным образом, на начальное волемическое действие: растворы ГЭК 6% являются изоонкотическими in vivo; 1 л раствора замещает около 1 л крови. Растворы с концентрацией 10% являются гиперонкотическими. Увеличение ОЦК при их введении значительно превосходит объем введенного раствора (около 145%).

Остаточная концентрация ГЭК в плазме через 24 часа после их введения зависит от молярного замещения и отношения С₂/С₆, но не от среднего молекулярного веса раствора во флаконе. Важно отметить, что период полувыведения ГЭК из плазмы не соответствует 50% снижению его эффективности.

Таблица 4. Волемический эффект различных растворов ГЭК

К положительным качествам ГЭК относят их влияния на системную гемодинамику и микроциркуляцию, способность некоторых растворов ГЭК (в большей степени ГЭК130/0,4) уменьшать капиллярную утечку.

Нежелательными эффектами ГЭК являются: накопление их в тканях организма (зависит от общей дозы введенного раствора, длительности введения и вида применяемого препарата), аллергические реакции, повышение агрегации эритроцитов, нарушение свертываемости крови вследствие развития приобретенного синдрома Виллебранда (vWF) и снижения концентрации фактора VIII (более подвержены этому пациенты с 1 группой крови, у которых исходно низкий уровень vWF), нарушение функции почек (этому в большей мере способствует фильтрация ГЭК с ММ< 50-60 кДа, что приводит к повышению вязкости первичной мочи и депонированию молекул ГЭК в просвете почечных канальцев). Учитывая возможность нарушения функции почек, необходимо строго соблюдать рекомендуемые производителями дозировки ГЭК и избегать превышения максимально допустимых суточных доз, и инфузию крахмалов сочетать с введением кристаллоидных растворов.

В настоящее время разрешенным к применению в педиатрии с периода новорожденности раствором ГЭК в Европе является только Волювен. В России у детей с рождения применяют 2 препарата ГЭК ‒ Волювен и Инфукол, ХАЕС-стерил разрешен к применению у детей с 3-х лет.

Все остальные препараты не разрешены к применению у детей.

Таблица 5. Способ применения и режим дозирования препаратов на основе гидроксиэтилкрахмала