Антибактериальная терапия направленная против грамотрицательных микроорганизмов

Enterobacteriaecae
В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались как препараты выбора при лечении госпитальных инфекций, вызванных Enterobacteriaceae. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b-лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), способные гидролизовать цефалоспорины широкого спектра. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b-лактамазы класса С (AmpC).
БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b-лактамных антибиотиков – пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколений (частично – IV поколение) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям. Благодаря плазмидной локализации генов распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека и прежде всего возбудителей госпитальных инфекций приняло угрожающий характер.
Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. иEscherichia coli, реже – у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. В связи с плазмидной локализацией эти ферменты могут легко передаваться другим энтеробактериям, что объясняет госпитальные вспышки инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями.
Частота БЛРС-продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. В недавно проведенном многоцентровом европейском исследовании было установлено, что 25% штаммов Klebsiella spp.являются продуцентами БЛРС. В других исследованиях было показано, что частота БЛРС-продуцирующих штаммовKlebsiella spp. составляет 21–58%. По данным многоцентрового исследования "Micromax", проведенного в ОРИТ стационаров Москвы в 1999 г., частота продукции БЛРС у Klebsiella spp. наблюдается в 0–93%, у E. coli – в 8–48%. По данным многоцентрового исследования MYSTIC, в Европе наибольшая частота БЛРС в ОРИТ отмечается в России, Польше и Турции.
Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации.
Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности. Поэтому при выделении энтеробактерий (прежде всего Klebsiella spp. или E. coli), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут не эффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС. Дополнительным аргументом продукции БЛРС является увеличение диаметра зоны подавления роста микроорганизмов в агаре при добавлении к диску с цефтазидимом диска, содержащего клавулановую кислоту, или троекратное снижение минимальной подавляющей концентрации (МПК) цефтазидима в присутствии клавулановой кислоты.
Механизм устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий, связанный с продукцией БЛРС, имеет большое клиническое значение. В многочисленных исследованиях показано, что летальность достоверно выше при инфекциях, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями. В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС-продуцирующими бактериями.
Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli – продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам, иногда – к фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибиторзащищенные b-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы – имипенем, меропенем. Так, D.Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% для фторхинолонов и цефепима, 60% для амикацина, в то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% при применении фторхинолонов, 40% – цефалоспоринов и 50% – защищенных пенициллинов. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с другими антибиотиками. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается, хотя меропенем характеризуется более высокой природной активностью in vitro против этих микроорганизмов.
Данные об эффективности других антибактериальных препаратов в отношении БЛРС (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, цефепим) противоречивы. Наши данные свидетельствуют, что цефепим сохраняет хорошую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных продуцентами БЛРС: клинический эффект при лечении цефепимом составил 91%, в то время как эффективность цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон или цефтазидим) и фторхинолонов (ципрофлоксацин или пефлоксацин) – 17 и 33% соответственно.
Также проведено изучение эффективности цефепима при госпитальной пневмонии в случае продукции энтеробактериями БЛРС. Проанализированы 62 случая госпитальной пневмонии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, из них в 25 случаях подтверждена продукция БЛРС (Klebsiella spp. – 18, E. coli – 7). У этих микроорганизмов выявлены БЛРС следующих типов: TEM – 3, SHV – 15, CTX – 12 (у некоторых микроорганизмов были отмечены по две БЛРС). Клиническая эффективность цефепима при госпитальной пневмонии, вызванной энтеробактериями без продукции БЛРС и продуцентами БЛРС, составила 91 и 88%, цефалоспоринов III поколения (цефотаксим или цефтриаксон) – 63 и 40%, фторхинолонов (ципрофлоксацин или пефлоксацин) – 46 и 29% соответственно. Эрадикация продуцентов БЛРС была в 2 раза выше при применении цефепима (88%) по сравнению с цефалоспоринами III поколения и фторхинолонами (43 и 40%). Полученные данные убедительно свидетельствуют, что эффективность цефепима при госпитальной пневмонии высокая и не снижается в случае, если возбудитель продуцирует БЛРС.
Обоснованием высокой клинической эффективности цефепима при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, могут служить недавно опубликованные данные. При изучении резистентности in vitro энтеробактерий с документально подтвержденной продукцией БЛРС было показано, что 71% штаммов сохраняет чувствительность к цефалоспорину IV поколения цефепиму, в то время как чувствительность продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения – цефтриаксону, цефотаксиму и цефтазидиму – была крайне низкой (13, 23 и 15% соответственно).
Klebsiella spp. и E. coli, продуцирующие БЛРС, хорошую чувствительность сохраняют к ингибиторзащищенным b-лактамам (к цефоперазону/сульбактаму более 90%), однако сделать вывод о возможности их применения для лечения этих инфекций сложно, так как клинические данные по пиперациллину/тазобактаму разноречивы, а по цефоперазону/сульбактаму вообще отсутствуют.

Вывод

Таким образом, в современных условиях знание основных тенденций антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций является определяющим в выборе адекватных программ этиотропной и эмпирической антибактериальной терапии. С учетом обсужденных наиболее важных механизмов резистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций можно сформулировать рациональные рекомендации по выбору антибактериального препарата для этиотропной терапии. Исходя из этих рекомендаций, можно проводить планирование эмпирической антибактериальной терапии.

Список литературы

1. http://www.lvrach.ru/2005/09/4533014/

2. http://www.consilium-medicum.com/article/10207

3. http://health-ua.com/articles/911.html

4. http://www.gastroscan.ru/handbook/118/3201

5. http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%BA%D0%BE%D0%BA%D0%BA%D0%B8