Направленная трансформация антибиотиков.

Под направленным биосинтезом антибиотиков следует понимать вмешательство экспериментатора в метаболизм организма-продуцента (главным образом микроорганизма) для получения одного либо нескольких антибиотиков или же новых по сравнению с обычно образующимися соединениями форм антибиотических веществ. В результате направленного биосинтеза удается модифицировать известные антибиотики, отличающиеся от исходных веществ рядом ценных свойств, которые не могут быть синтезированы химическим путем. Поэтому изучение вопросов, связанных с названной проблемой, имеет существенное теоретическое и практическое значение. Многие микроорганизмы в процессе жизнедеятельности способны одновременно образовывать несколько антибиотических веществ, как близких по химическому строению и биологическому действию, так и значительно различающихся. Например, Streptomyces albireticuli вырабатывает три антибиотика: эйромицин, энтеромицин и карбомицин; S. showdoensis — четыре антибиотика: актиномицин в мицелии и три антибиотика в культу-ральной жидкости: макролид, шоудомицин и антибиотик неизвестной природы. В культуре S. netropsis одновременно образуются антигрибные полиеновые антибиотики (смесь тетраена, пентаена и гептаена) и антибактериальное вещество.

Изучение закономерностей биосинтеза того или иного антибиотического вещества, выяснение условий развития организма, обеспечивающих преимущественное образование одного из возможных антибиотиков, дает возможность вмешиваться в биосинтетическую деятельность микроба и давать ей нужное направление. Так, достаточная аэрация культуры S. griseus обеспечивает благоприятные условия для преимущественного накопления стрептомицина и тормозит образование маннозидострептомици-на. При хорошей аэрации среды создаются условия оптимальной деятельности фермента маннозидострептомициназы, расщепляющего менее активный антибиотик маннозидострептомицин на стрептомицин и маннозу. Отсутствие в среде ионов хлора или наличие в субстрате наряду с хлором веществ, ингибирующих процесс биологического хлорирования, приводит к накоплению в культуре S. aureofaciens не хлортетрациклина, а тетрациклина или другого аналога из этой группы антибиотиков.

Наряду с изменением условий культивирования микроба не менее важную роль в проблеме получения того или другого антибиотика играет селекция организмов. В результате обработки продуцентов антибиотиков мутагенами и последующей селекции получены штаммы продуцентов, образующие нежелательный антибиотик в небольшом количестве, а нужный препарат составляет при биосинтезе основную часть продукции. Так, продуцент стрептомицина S. griseus может вырабатывать одновременно со стрептомицином и значительное количество нежелательного антибиотика маннозидострептомицина. В результате селекции получены штаммы S. griseus, образующие маннозидострептомицина не более 5% от общего выхода антибиотика.

Для направленного образования преимущественно одного из ряда естественно синтезируемых антибиотиков или их модификации применяют различные методы вмешательства в обмен веществ микроорганизмов:

1. соответствующее изменение условий культивирования продуцентов антибиотиков, и прежде всего изменениее состава среды.

2. в среду для культивирования микроорганизма — продуцента антибиотического вещества могут вводиться специфические ингибиторы;

3. характер обмена веществ микроорганизма, связанного с модификацией структуры образуемого антибиотика, может быть изменен в результате получения от исходного штамма-продуцента соответствующих мутантов;

4. свойства известных антибиотических веществ можно изменить в результате воздействия на эти антибиотики одного из микроорганизмов или ферментов, образуемых ими;

5. изменить характер метаболизма, связанный с биосинтезом антибиотика, можно путем применения комбинации перечисленных выше факторов. Например, используют соответствующие мутанты с одновременным внесением в среду для их развития специфических предшественников или ингибиторов.