Схема основных реакций свертывания крови

Из схемы видно их сходство. Все они зависят от образования связанных с клеточными мембранами комплексов фермент-кофактор.

Ломанная кривая обозначает участки факторов VII, IX, X и протромбина, содержащие гамма-карбоксипгутаминовую кислоту и связывающие Са2+ и фосфолипиды.

Штриховкой обозначены белки, связывающиеся с мембранами с помощью гидрофобного взаимодействия.

Схема основных реакций свертывания крови

ВМК - высокомолекулярный кининоген;

К - калликреин;

ПК - прекалликреин;

ПТ - протромбин;

Т - тромбин;

ТФ - тканевой фактор.

Каждая из этих реакций представляет собой образование активной протеазы из ее предшественника путем протеолиза; все они идут на фосфолипидных мембранах, требуют присутствия Са2+ и кофакторов.

В реакции 1 (внутренний механизм свертывания) на обнажившихся субэндотелиальных коллагеновых волокнах образуется комплекс из трех белков - фактора XII (фактор Хагемана), высокомолекулярного кининогена и прекалликреина. После связывания с высокомолекулярным кининогеном фактор XII медленно превращается в активную протеазу (фактор XIIа), которая, в свою очередь, превращает прекалликреин в калликреин, а фактор XI в активную форму (фактор ХIа).

Калликреин ускоряет превращение фактора XII в ХIIа, а фактор ХIа участвует в последующих реакциях свертывания.

Все эти взаимодействия хорошо изучены in vitro, однако могут существовать и иные механизмы активации фактора XI, так как у больных с дефицитом фактора XII, дефицитом высокомолекулярного кининогена и дефицитом прекалликреина гемостаз внешне нормален и кровоточивости нет.

В реакции 2 (внешний механизм свертывания крови) происходит превращение фактора VII в активную протеазу. При этом образуется комплекс, состоящий из фактора VII, Са2+ и тканевого фактора (липопротеида, который имеется во всех клеточных мембранах и обнажается после повреждения клетки).

Предполагается, что внешний механизм свертывания постоянно активен и обеспечивает фоновое свертывание крови.

В реакции 3 протеазы, образовавшиеся в предыдущих реакциях, активируют фактор X.

Первый способ состоит в образовании на фосфолипидных мембранах комплекса фактора VIII, фактора IX и фактора X с участием Са2+. Входящий в состав этого комплекса фактор IX активируется фактором ХIа, образовавшимся в реакции 1, и превращается в фактор IХа. Затем фактор IХа в комплексе с фактором VIII активирует фактор X.

Второй способ состоит в прямой активации факторов IX и X фактором VIIa, образовавшимся в реакции 2.

Активация факторов IX и X обеспечивает важную связь между внешним и внутренним механизмами гемостаза

В заключительной реакции 4 фактор Ха превращает протромбин в тромбин в присутствии фактора V, Са2+ и фосфолипидов. Хотя эта реакция может идти на любой (даже искусственной) фосфолипидной матрице, она протекает в несколько тысяч раз быстрее на поверхности активированных тромбоцитов.

Образующийся тромбин участвует сразу в нескольких процессах. Хотя его основная роль - превращение фибриногена в фибрин, он активирует также факторы V, VIII и XIII и, кроме того, стимулирует активацию и дегрануляцию тромбоцитов. После отщепления фибринопептида A и фибринопептида В от Aальфа- и Вбета-цепей фибриногена образуются фибрин-мономеры, которые полимеризуются в нити фибрина. Затем фактор ХIIIа (трансглутаминаза) образует между нитями фибрина поперечные сшивки, тем самым стабилизируя их (рис. 60.5).

Для действия фактора VII, фактора IX, фактора X и протромбина (фактор II) требуется Са2+. Кроме того, при синтезе всех этих белков в печени происходит присоединение второй карбоксильной группы (под действием витамин-К-зависимой гамма-глутамилкарбоксилазы) к некоторым остаткам глутаминовой кислоты с превращением ее в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту. Пары карбоксильных групп связывают Са2+, в результате чего факторы свертывания закрепляются на отрицательно заряженных фосфолипидных мембранах и могут проявить свою активность.

Ингибирование этой посттрансляционной модификации лежит в основе действия непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К).

Описанная классическая схема свертывания крови практически полезна, но оставляет без ответа ряд вопросов:

- почему дефицит фактора XII не сопровождается кровоточивостью, несмотря на резкое удлинение АЧТВ;

- почему у больных с дефицитом фактора XI кровоточивость выражена по-разному;

- почему дефицит фактора VIII и дефицит фактора IX (гемофилия A и гемофилия В) дает столь тяжелую кровоточивость, несмотря на сохранность внешнего механизма гемостаза?

Есть предположение, что основную роль в запуске свертывания играет активация фактора IX и фактора X комплексом тканевой фактор - фактор VIIa. После начала свертывания это взаимодействие блокируется ингибитором внешнего механизма свертывания, после чего дальнейшее образование тромбина зависит от внутреннего механизма и, в первую очередь, от фактора VIII и фактора IX.