Тепловой шок развивающегося мозга и гены, детерминирующие эпилепсию

Тепловой шок развивающегося мозга и гены, детерминирующие эпилепсию

Н. Е. Чепурнова

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Роль центра терморегуляции гипоталамуса в инициации фебрильных судорог

Почему длительное повышение температуры так опасно для развивающегося мозга ребенка? Облегчение возникновения ФС определяется низким уровнем тормозного медиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и отсутствием полноценных рецепторов к нему, а также снижением в мозгу по тем или иным причинам уровня АТФ, особенно под влиянием гипоксии. У ребенка повышается уровень продуктов перекисного окисления липидов, нарушается микроциркуляция мозга, гипертермия мозга сопровождается отеком. Все нейрохимические системы торможения нейронов, и прежде всего гипоталамических, незрелые. В мозгу еще только устанавливаются связи между клетками головного мозга, ответственными за постоянство температуры тела.

Центр регуляции температуры находится в переднем отделе гипоталамуса. Более трети нейронов этой области являются терморецепторами, к ним же по нервным путям поступает информация от периферических терморецепторов кожи и внутренних органов. Приблизительно треть этих клеток – тепловые рецепторы, они увеличивают частоту разрядов с повышением температуры крови (0,8 имп " с-1 " °С-1), менее 5% клеток – холодовые рецепторы. Недавно в опытах на изолированных срезах мозга показано, что повышение температуры омывающей крови изменяет скорость деполяризации нейронов, определяемой свойствами Na+-каналов мембраны, при этом одновременно уменьшаются межспайковые интервалы, что частично зависит от K+-каналов. В итоге частота разрядов клетки резко увеличивается. При неразвитости тормозных систем это приводит к гипервозбудимости, возникновению пароксизмальных возбуждений, охватывающих моторную кору, появлению судорог.

Теплопродукция и теплоотдача – два важных физиологических механизма сохранения температуры в оптимальном для организма интервале. Но именно эти периферические механизмы у ребенка также незрелы и не могут купировать нарастающую гипертермию.

Моделирование фебрильных судорог у новорожденных животных

Разработанные модели ФС на новорожденных животных – крысятах – помогли выявить уязвимые, критические периоды развития мозга, пороги температур, при которых наступают ФС, изучить отдаленные последствия ФС, изучить действие противосудорожных лекарств. Работая совместно с Пак Джин Кью в Тэджоне (Южная Корея), мы установили, что уникальные возможности для предотвращения или снижения тяжести ФС у крысят дает системное введение определенной комбинации гинзенозидов, биологически активных веществ, выделенных из корня женьшеня. Из всех методик, разработанных физиологами: эндогенная гипертермия, внешнее согревание воздухом, СВЧ-, инфракрасными лучами, мы выбрали простое нагревание лампой накаливания. По мере повышения температуры тела наблюдается постепенное развитие внешних признаков моторных судорог, тяжесть которых определяли по общепризнанной шкале П. Мареша и Г. Кубовой. Гипертермию прекращали при появлении у крысят тонико-клонических судорог с потерей позы, а при отсутствии ФС – по прошествии 15 мин. Для измерения инфракрасного излучения с интактной поверхности кожи животного применяли метод термовидения – инфракрасный детектор Inframetrics 522L.

Заключение

Нейрогенетический подход позволил окончательно установить генетическую предрасположенность к фебрильным судорогам. Вот отчего не у каждого ребенка, длительно находящегося при очень высокой температуре (40-41°С), возникают моторные судороги. Главный ген ФС связан с мембранными механизмами возбудимости нейрона, с контролем синтеза белка-канала, через который проходят ионы Na+. Создается деполяризационное возбуждение нейрона. Неудивительно, что "гены" этих нарушений, относящиеся к ФС, несколько "стоят в стороне" от специфических генов, ответственных за другие формы эпилепсии. Внешней причиной ФС является перегревание, возникающее под влиянием либо эндогенных пиретиков (например, при инфекционном заболевании), либо действительно под влиянием повышения температуры среды. В ответ на гипертермию первой включается физиологическая оборона – функциональная система поддержания температуры в оптимальном диапазоне. Она направлена на снижение температуры тела. В вегетативные центры идут нервные сигналы – команды, направленные на отдачу тепла и снижение теплопродукции. Клетки гипоталамуса, имея возможность измерять температуру крови, сами по механизмам обратной связи следят за результатами этих команд. Так как они являются нейросекреторными и выделяют либерины и статины, они могут одновременно запускать сложные биохимические изменения за счет регуляции секреции гормонов гипофиза. К вегетативным регуляциям практически одновременно подключаются эндокринные механизмы и поведенческие защитные реакции. Выброс синаптического АВП как антипиретического вещества приводит к усилению судорожного ответа. Секреция АВП, в свою очередь, усиливается нейропептидом РАСАР, активизирующим энергетику клеток гипофиза. К сожалению, эта защитная попытка снизить температуру тела заканчивается провокацией судорог. Генетическая предрасположенность, низкий судорожный порог приводят к необратимому развитию событий. Возникает пароксизмальная патологическая судорожная активность нейронов сначала в гиппокампе, миндалине, ассоциативных отделах коры, а затем и в моторной коре. При всех видах судорог основной причиной остается нарушение соотношения выделения возбуждающего (глутамат) и тормозного (ГАМК) медиаторов. Это нарушение является предпусковым механизмом. Неограничиваемое в нервных сетях возбуждение охватывает отделы мозга, ответственные за тонус и движения, и приводит к судорогам. Перед этим происходит потеря сознания, так как патологическое возбуждение охватывает структуры ствола мозга и таламуса. Конечно, мозг обладает и другими защитными механизмами, это компенсаторная экспрессия ранних онкогенов (c-fos, c-jun), накопление цАМФ, секреция тиролиберина, длительное выделение тормозного медиатора. Однако требует дальнейшего исследования вопрос, почему при генетической предрасположенности к ФС эти механизмы неэффективны.

Список литературы

1. Агол В.И. Генетически запрограммированная смерть клеток // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. Ъ 6. С. 20-24.

2. Гвоздев В.А. Регуляция активности генов при созревании клеточных РНК // Там же. Ъ 12. С. 11-18.

3. Корочкин Л.И. Гены и поведение // Там же. 1997. Ъ 1. С. 15-21.

4. Пузырев В.П. Геномные исследования и болезни человека // Там же. 1996. Ъ 5. С. 19-24.

5. Пузырев В.П. Медицинские аспекты экогенетики // Там же. 1997. Ъ 8. С. 20-26.

6. Эфроимсон В.П. Введение в медицинскую генетику. М., 1964. 490 с.

7. Эфроимсон В.П. Гениальность и генетика М.: Рус. мир, 1998. 543 с.

8. Яковлев Н.А., Слюсарь Т.А. Фебрильные судороги у детей. М., 1997. 85 с.

Тепловой шок развивающегося мозга и гены, детерминирующие эпилепсию

Н. Е. Чепурнова

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова