Анемии, обусловленные нарушением синтеза и утилизации порфиринов

Причины

К этой группе заболеваний относятся анемии, обусловленные нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и тема.

Синтез гема - сложный многоэтапный процесс, который начинается с превращения янтарной кислоты в дельта-аминолевулиновую. На этом этане основное участие принимает кофермент пиридоксальфосфат, производное витамина В6. На втором этапе образуется протопорфирин IX. И третий завершающий этап заключается в присоединении к протопорфирину IX с помощью фермента гемсинтетазы железа. При отсутствии или недостаточности какого-либо фермента может блокироваться синтез гема на любом уровне. Выделяют две формы энзимопатии подобного рода - наследственную и приобретенную.

Наследственные нарушения образования гема наблюдаются редко, преимущественно у мужчин, так как гены, ответственные за синтез ферментов, регулирующих порфириновый обмен, располагаются в Х-хромосоме.

Одним из проявлений наследственной сидероахрестической анемии является эритродонтия - появление красного оттенка у зубов.

Приобретенные нарушения образования порфиринов возникают чаще, чем наследственные. Как правило, они имеют место при свинцовой интоксикации, хотя могут развиться и при отравлении кадмием, никелем, некоторыми токсическими веществами (акрилонитрилом и др.). При длительном поступлении этих веществ в организм блокируются сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в синтезе гемма, - дегидрогеназы дельта-аминолевулиновой кислоты, гемсинтетазы и др. Нарушение образования порфиринов может возникнуть и при дефиците витамина В6. Это возможно у грудных детей, при парентеральном неадекватном питании, у алкоголиков в связи с резким возрастанием потребности в данном витамине, при лечении противотуберкулезными препаратами (изониазидом и др.) вследствие истощения запасов циридоксальфосфата.

Недостаточное образование порфиринов приводит к нарушению использования железа для синтеза гема, вследствие чего он накапливается в плазме крови, избыточно откладывается в различных тканях. Развивается гемосидероз органов.

    Клиническая картина

Наследственная форма заболевания выявляется в детстве, реже в юности. Выражены общие симптомы - утомляемость, вялость, нарушение сна, памяти. Иногда отмечается темная окраска кожи. Вследствие значительного накопления железа в организме и отложения его в печени и селезенке отмечается увеличение этих органов. Преимущественно поступление железа в печень способствует развитию цирроза, при сидерозе поджелудочной железы возникает сахарный диабет, миокарда - сердечная недостаточность, половых желез - евнухоидизм.

В клинической картине хронической свинцовой интоксикации преобладают поражения нервной системы (полиневриты), а также абдоминальный болевой синдром по типу кишечной колики. Изменение крови характеризуется ретикулоцитозом, базофильной зернистостью эритроцитов и умеренной гипохромной анемией. Важнейшим патогномоничным признаком являются высокий уровень свободного протопорфирина в эритроцитах, АЛК и копропорфирина в моче, а также снижение активности дегидразы АЛК эритроцитов.

Со стороны периферической крови отмечается умеренное снижение количества эритроцитов, уменьшение содержания гемоглобина. Цветовой показатель резко снижен до 0,4-0,6. Содержание ретикулоцитов при наследственных формах анемии нормальное или несколько уменьшенное, а при анемии, вызванной свинцовой интоксикацией, как правило, повышено (3-8 %). Содержание лейкоцитов, лейкоцитарная формула нормальны. Количество тромбоцитов при наследственных формах анемии в пределах нормы, при тяжелом свинцовом отравлении снижается.

Из морфологических особенностей эритроцитов следует отметить анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохромию, появление мишеневидных эритроцитов, а при анемии, связанной со свинцовой интоксикацией, - наличие эритроцитов с базофильной пунктацией. Предполагают, что базофильная пунктация эритроцитов при этом обусловлена снижением активности фермента пиримидин-5-нуклеотидазы.

В костном мозге при специальной окраске выявляется большое количество сидеробластов, в большинстве эритрокариоцитов гранулы железа кольцом окружают ядро. Такое расположение железа связано с тем, что при недостаточном включении железа в молекулу гема металл откладывается в митохондриях, где в норме происходит синтез гема из протопорфирина и железа. При электронной микроскопии обнаруживается, что железо располагается в пространстве между кристами митохондрий. Митохондрии выглядят набухшими, их форма изменена, кристы видны не очень отчетливо. В норме в эритрокариоцитах людей митохондрий располагаются вокруг ядра. Поэтому расположение гранул железа вокруг ядра говорит о митохондриальном его расположении, а не о плазматическом, как это обычно наблюдается, если в клетке в различных участках обнаруживаются 1—2 гранулы железа. Макрофаги костного мозга содержат также большое количество железа в виде ферритина, значительная часть которого располагается в митохондриях. Митохондрии, нагруженные железом, изменены не только морфологически, но и функционально. Митохондрии, полученные из нормальных эритрокариоцитов, набухают и лизируются при инкубации в среде, содержащей избыток железа. Возможно, что избыток железа в митохондриях приводит к разобщению между окислением и фосфорилированием, а это обусловливает внутрикостномозговую гибель эритрокариоцитов и неэффективный эритропоэз.