Циркадные ритмы. Дополнительный материал.

Циркадные ритмы. Дополнительный материал.

Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2017 году была вручена Джеффри Холлу, Майклу Ройзбашу и Майклу Янгу за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы.

 

 

Циркадные ритмы задаются внутренними биологическими часами, определяющими наступление дня и ночи и оптимизирующими физиологические и поведенческие реакции организма. Хотя способность живого организма адаптироваться к смене дня и ночи была давно известна, существование внутренних циркадных часов окончательно был подтверждено лишь в XX веке.

В 1971 году Сеймур Бензер и Рональд Конопка выделили мутантов плодовой мухи дрозофилы, которые демонстрировали отклонения в нормальном 24-часовом цикле развития куколки и локомоторной активности. Экспериментально было определено, что мутации затрагивают один и тот же ген, позже названный геном per.

Десять лет спустя Холл и Ройзбаш, работая совместно в Брандейском университете, и Янг из университета Рокфеллера изолировали и выделили ген per. Однако, определение его структуры и аминокислотной последовательности не помогли сразу пролить свет на молекулярный механизм циркадных ритмов.

Ряд открытий, в том числе идентификация Холлом, Ройзбашем и Янгом других генов, работающих совместно с геном per, в конечном итоге привели к формированию такого понятия как транскрипционно-трансляционная обратная связь (Transcription-Translation Feedback Loop (TTFL)).

Согласно данному механизму, транскрипция гена per и его партнёра гена timeless подавляется продуктами их собственной генной активности — белками PERIOD (PER) и TIME-LESS (TIM), что создает условия для независимого колебания уровня экспрессии соответствующих генов.

В то время механизм транскрипции не был до конца понятен, и потому самоподдерживающийся циркадный механизм TTFL представлялся новой парадигмой. Дальнейшие изыскания выявили ряд взаимосвязанных циклов обратной связи транскрипции и трансляции, сопряжённых со сложной сетью реакций. Они включают регулируемое фосфорилирование белка и распад компонентов TTFL, сборку белкового комплекса, ядерную транслокацию и другие посттрансляционные модификации, создающие колебания с периодом примерно в 24 часа.

Циркадные колебания в пределах отдельных клеток по-разному изменяются в ответ на модулирующие ритмогенные сигналы и контролируют различные физиологические параметры, такие как фазы сна, температуру тела, секрецию гормонов, артериальное давление и обмен веществ.

В новаторских исследованиях Холла, Ройзбаша и Янга был выявлен важнейший физиологический механизм, объясняющий циркадную адаптацию, и его ключевая роль в здоровье человека и развитии патологии.

От ритмов к часам

Сведения о том, что поведение и физиологические процессы живых организмов находятся под влиянием суточного режима, задокументированы давно. Принято считать, что первые данные появились по результатам наблюдений за движениями листьев и цветков у растений. Например, листья мимозы закрываются ночью и открываются с наступлением дня. В 1729 году французский астроном Жан Жак д’Ортуа де Майран поместил мимозу в темноту и отметил, что листья продолжают ритмично открываться и закрываться в соответствующее время суток, что указывает на эндогенное (внутреннее) происхождение суточного ритма (Рис. 1).

Спустя почти 200 лет немецкий физиолог растений и пионер исследований циркадного ритма Эрвин Бюннинг искусно подсоединил листья бобового растения к кимографу (прибору для записи механических колебаний) и зафиксировал движения листьев во время стандартных циклов дня и ночи, а также при условии постоянного освещения. Он заметил, что ритм движения листьев оставался неизменным. На ближайшие десятилетия стали актуальны споры о том, регулировали ли циркадное поведение у растений и животных эндогенные часы, или этот ритм являлся лишь простой реакцией на внешние раздражители. В конце концов, в XX веке существование эндогенных циркадных часов стало признанным фактом.

Рисунок 1 | Внутренние биологические часы.

Листья мимозы открываются по направлению к солнцу в дневное время и закрываются на закате. Жан Жак д’Ортуа де Майран поместил мимозу в постоянную темноту и обнаружил, что листья продолжали следовать их ежедневному ритму в течение нескольких дней. Это показало, что мимоза имеет автономные клеточные часы, которые могут поддерживать биологический ритм даже в изменившихся условиях.

Выводы

Открытие самоподдерживающихся циклов обратной связи транскрипции/трансляции в качестве центрального компонента молекулярного механизма, с помощью которого часовые гены контролируют циркадные колебания в клетках и тканях, легло в основу новой парадигмы в нашем понимании того, как организмы подстраиваются и адаптируются к регулярным ежедневным переменам в окружающей среде, таким как уровень освещённости. Плодотворные открытия трёх лауреатов, проливающие свет на фундаментальный физиологический механизм, позволили циркадной биологии превратиться в обширную и динамично развивающуюся область исследований, имеющую важное значение для нашего здоровья и благополучия.

 

 

Циркадные ритмы. Дополнительный материал.

Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2017 году была вручена Джеффри Холлу, Майклу Ройзбашу и Майклу Янгу за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы.

 

 

Циркадные ритмы задаются внутренними биологическими часами, определяющими наступление дня и ночи и оптимизирующими физиологические и поведенческие реакции организма. Хотя способность живого организма адаптироваться к смене дня и ночи была давно известна, существование внутренних циркадных часов окончательно был подтверждено лишь в XX веке.

В 1971 году Сеймур Бензер и Рональд Конопка выделили мутантов плодовой мухи дрозофилы, которые демонстрировали отклонения в нормальном 24-часовом цикле развития куколки и локомоторной активности. Экспериментально было определено, что мутации затрагивают один и тот же ген, позже названный геном per.

Десять лет спустя Холл и Ройзбаш, работая совместно в Брандейском университете, и Янг из университета Рокфеллера изолировали и выделили ген per. Однако, определение его структуры и аминокислотной последовательности не помогли сразу пролить свет на молекулярный механизм циркадных ритмов.

Ряд открытий, в том числе идентификация Холлом, Ройзбашем и Янгом других генов, работающих совместно с геном per, в конечном итоге привели к формированию такого понятия как транскрипционно-трансляционная обратная связь (Transcription-Translation Feedback Loop (TTFL)).

Согласно данному механизму, транскрипция гена per и его партнёра гена timeless подавляется продуктами их собственной генной активности — белками PERIOD (PER) и TIME-LESS (TIM), что создает условия для независимого колебания уровня экспрессии соответствующих генов.

В то время механизм транскрипции не был до конца понятен, и потому самоподдерживающийся циркадный механизм TTFL представлялся новой парадигмой. Дальнейшие изыскания выявили ряд взаимосвязанных циклов обратной связи транскрипции и трансляции, сопряжённых со сложной сетью реакций. Они включают регулируемое фосфорилирование белка и распад компонентов TTFL, сборку белкового комплекса, ядерную транслокацию и другие посттрансляционные модификации, создающие колебания с периодом примерно в 24 часа.

Циркадные колебания в пределах отдельных клеток по-разному изменяются в ответ на модулирующие ритмогенные сигналы и контролируют различные физиологические параметры, такие как фазы сна, температуру тела, секрецию гормонов, артериальное давление и обмен веществ.

В новаторских исследованиях Холла, Ройзбаша и Янга был выявлен важнейший физиологический механизм, объясняющий циркадную адаптацию, и его ключевая роль в здоровье человека и развитии патологии.