Необратимые ингибиторы ферментов в качестве лекарственных препаратов

Пример лекарственного препарата, действие которого основано на необратимом ингибировании ферментов, - широко используемый препарат аспирин. Противовоспалительный нестероидный препарат аспирин обеспечивает фармакологическое действие за счёт ингибирования фермента циклооксигеназы, катализирующего реакцию образования простагландинов из арахидоновой кислоты (рис. 7). В результате химической реакции ацетильный остаток аспирина присоединяется к свободной концевой NH₂-группе одной из субъединиц циклооксигеназы.

Это вызывает снижение образования продуктов реакции простагландинов, которые обладают широким спектром биологических функций, в том числе являются медиаторами воспаления. Поэтому аспирин относят к противовоспалительным средствам. Ингибированные молекулы фермента подвергаются деградации, а синтез простогландинов (pG)восстанавливается только после синтеза новых молекул ферментов.

Рис.1. Схема конкурентного ингибирования активности фермента.

Рис. 2. Пример конкурентного ингибирования сукцинат- дегидрогеназы малоновой кислотой.А - сукцинат связыва­ется с активным центром фермента сукцинатдегидрогеназы; Б - в ходе ферментативной реакции происходит отщепление двух атомов водорода от сукцината и присоединение их к коферменту FAD. В результате образуется фумарат, который высвобождается из активного центра сукцинатдегидрогеназы; B - малоновая кислота — структурный аналог сукцината, она также связывается с активным центром сукцинатдегидрогеназы. При этом химическая реакция не идёт.

Рис. 3. Схема активного центра ацетилхолинэстеразы.

А - присоединение ацетилхолина в активном центре фермента. Стрелкой указано место гидролиза эфирной связи в молекуле ацетилхолина; Б - присоединение конкурентного ингибитора — прозерина в активном центре фермента. Указано место гидролиза прозерина, однако реакция идёт намного медленнее, чем с ацетилхолином; В - присоединение конкурентного ингибитора в активном центре фермента — эндрофония. Эндрофоний связывается в активном центре ацетилхолинэстеразы, препятствуя присоединению ацетилхолина.

Рис. 4. Влияние неконкурентного ингибитора на скорость ферментативной реакции в зависимости от концентрации субстрата. V_max - максимальная скорость реакции в отсутствие ингибитора; 'V_max - максимальная скорость реакции в присутствии ингибитора; К_m - константа Михаэлиса в отсутствие ингибитора; 'К_m - константа Михаэлиса в присутствии ингибитора.

Рис. 5. Ингибирование активности химотрипсина с помощью диизопропилфторфосфата (ДФФ). Обратите внимание на образование ковалентной фосфорноэфирной связи в активном центре фермента с радикалом Ser (ковалентная модификация остатков цистеина).

Рис. 6. Неспецифическое ингибирование активности фермента йодацетатом вследствие ковалентной модификации SH- групп Cysмолекулами йодацетата.

Рис. 7. Механизм инактивации циклооксигеназы с помощью необратимого ингибитора-аспирина

[1]Все рисунки см в конце файла