Классификация синтетических каннабиноидов

 

Константа комплекса «субстрат-рецептор» К_i показывает степень сродства к каннабиноидным рецепторам СВ_1. Чем меньше значение этой величины, тем сильнее взаимодействие с рецептором. Например, значение К_i для Δ9- тетрагидроканнабинола (ТГК), основного действующего вещества натуральной Марихуанны равно 10, 2 нМ, а для синтетического JWH-387 – 43 нМ. Следовательно, по аффинитету к СВ₁-рецепторам JWH-387 слабее природного аналога в 4 раза. Если значение К_i больше 100, то воздействие вещества на каннабиноидный рецептор неощутимо. Тем не менее, в списке I наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации запрещен, внесены 4 вещества (JW-194, JWH-195, JWH-196, JWH-197), которые не оказывают наркотического воздействия и 7 веществ (JWH-116, JWH-200, JWH-175, JWH-176, JWH-184, JWH-192, JWH-199), которые в несколько раз уступают ТГК. Выделяют следующие важнейшие группы синтетических каннабиноидов:

 

Классические каннабиноиды (Дибензопираны)

К этой группе веществ относятся ТГК, его изомеры и структурно связанные с ним синтетические аналоги, например, HU-210.

ФОР
МУ
ЛА

 

Название	R1	R2	Ki(нМ)
Δ9-ТГК	С5Н11	СН3	10,2
Δ8-ТГК	С5Н11	СН3	16,5
Nabilone	(СН­­­3)2-С7Н11	С=О	1,84
HU-210	(СН­­­3)2-С7Н11	СН2ОН	0,06

 

Неклассические каннабиноиды

Циклогексилфенолы

Синтетические производные циклогексилфенола (3-арилциклогексанола), например, СР 47,497 и СР 55,940

ФОР

МУ

ЛА

 

Название	R1	R2	Ki(нМ)
СР 47,497	(СН3)2-С7Н13	Н	9,54
Аналог VII	(СН3)2-С8Н15	Н	4,7
Аналог VIII	(СН3)2-С9Н17	Н	28,5
Аналог XI	(СН3)2-С7Н13	СН3	16,2

 

 

Индолилкетоны

В 90-х годах в университете Коннектикута (США) коллективом под руководством А. Makriyannis с целью изучения каннабиноидной активности была синтезирована большая серия веществ, получившая условное обозначение АМ. Первыми соединениями данной группы стали производные 3-нафтоилиндола, содержащие аминоалкильную цепочку в виде циклического амина, присоединенного к атому азота индола через один углеродный атом.

 

ФОР

Му

ЛА

 

Название	R1	R2	Ki(нМ)
АМ-1220	СН2С5Н9N-CH3	Нафталин-1-ил
АМ-2201	C5H10F	Нафталин-1-ил
АМ-1248	СН2С5Н9N-CH3	Адамантан-1-ил
UR-144	C5H11	С3Н(СН3)4
XLR-11	C5H10F	С3Н(СН3)4
RCS-4	C5H11	С6Н4-ОСН3

 

 

Нафтоилиндолы

Группа нафтоилиндолов представляет собой производ­ные 3-нафтоилиндола с общей структурной формулой, изо­браженной на рис.

ФОР

МУ

ЛА

 

Первые работы по целенаправленному синтезу боль­шой группы каннабиноидов, относящихся к N-алкильным производным 3-нафтоилиндола и ставших отправной точ­кой для последующего развития всего класса 3- карбонилиндолов, были осуществлены в 90-х годах XX века в научной лаборатории университета в Клемсоне (США) под руководством профессора J.W. Huffman, от инициалов которого и пошло сокращенное название серии этих ве­ществ — JWH. Соединения были получены в качестве экспе­риментальных для изучения связи химической структуры каннабиноидов с изменением степени сродства к СВ₁ и СВ₂- рецепторам, а также механизмов воздействия каннабинои­дов на соответствующие рецепторы. В качестве отправной точки для структурного моделирования были выбраны син­тетический каннабиноид WIN55,212-2 и ТГК, структуры которых преднамеренно упрощались и совмещались с ис­пользованием компьютерной модели, с целью выявления активных центров молекул и получения новой гибридной структуры. Синтезом нескольких 3-нафтоилиндольных соединений, содержащих нормальные N-алкильные замес­тители с числом атомов от 3 до 7, и изучением их биологи­ческих свойств была подтверждена гипотеза о том, что для проявления каннабиноидной активности необходимо и достаточно наличия в третьем положении индольного цикла нафтоильной или какой-либо другой подобной группы, а также N-алкильного заместителя с числом атомов от 4 до 6, на который может быть заменена аминоалкильная часть мо­лекулы WIN55,212-2. Одним из первых соединений с ярко выраженной каннабиноидной активностью и сродством к обоим типам рецепторов явился JWH-007.

В продолжение этой работы был синтезирован ряд со­единений с различными вариациями относительно базовой структуры 3-нафтоилиндола, содержащих алкильные и аминоалкильные заместители. Большинство со­единений проявляли сродство к обоим типам каннабиноидных рецепторов, однако некоторые из них имели большее сродство к рецепторам СВ₁, а другие к СВ2.

 

Название	R1	R2	R3	R4	Ki(нМ)
JWH-007	С5Н11	СН3	Н	Н	2,9
JWH-018	С5Н11	Н	Н	Н	2,9
JWH-073	С4Н9­	СН3	Н	СН3	8,9
JWH-080	С4Н9­	Н	СН3О	Н	7,6
JWH-082	С6Н13	Н	СН3О	Н	5,3

Фенилацетилиндолы

Первые соединения из группы фенилацетилиндолов, представляющие собой N-пентильные производные 3-фенилацетилиндола были синтезированы в лаборатории профессора J. W. Huffman-а в продолжение исследовательской работы по связи химической структуры и каннабиноидной активности практически вслед за нафтоилиндолами. Общая структурная формула фенилацетилиндолов представлена на рисунке:

 

ФОР

МУ

ЛА

 

Синтезированные соединения в целом показали невысокую избирательную активность к периферическим рецепторам CB₂, однако несколько из них проявили одинаково высокое сродство к обоим типам рецепторов, в частности, JWH-250, JWH-203. А такое соединение, как JWH-251, проявило более высокую активность, наоборот – к центральным рецепторам CB₁.

 

Название	R1	R2	Ki(нМ)
JWH-203	H	Cl-C6H4
JWH-204	CH3	Cl-C6H4
JWH-249	CH3	Br-C6H4	8,4
JWH-252	H	CH3-C6H4
JWH-302	H	CH3-O-C6H4

 

Нафтилмелитидены

Вещества с анальгетической активностью, проявляющие аффинитет к CB₁-рецепторам. Особенность этой группы веществ состоит в том, что они не содержат в своем составе ни одного гетероатома. Это демонстрирует, что реализация высокого аффинитета к СВ-рецепторам возможна исключительно за счет Ван-Дер-Ваальсовых сил, что было открыто и доказано профессором J. W. Huffman-ом.

ФОР

МУ

ЛА

(есть еще вики)

 

Название	R1	R2	Ki(нМ)
JWH-176	С5Н11	Н
Состав#7	-	Н	2,7
Состав#8	-	СН3	2,9

 

 

Нафтилметилиндолы

Нафтоилпирролы

К этой группе относятся соединения 3-нафтоилпиррола, синтезированные в лаборатории J. W. Huffman-а в рамках работы по молекулярному моделированию и изучению зависимостей между структурами соединений и каннабиноидной активностью. Общая структурная формула нафтоилпирролов приведена на рисунке

 

 

ФО

МУ

ЛА

 

 

Некоторые из полученных соединений, например, такие как JWH-307 и JWH-370 показали высокое сродство к обоим типам рецепторов.

 

Название	R1	R2	Ki(нМ)
JWH-145	C5H11	C6H5
JWH-146	C7H15	C6H5
JWH-147	C6H13	C6H5
JWH-292	C5H11	C6H4-O- CH3
JWH-307	C5H11	C6H4-F	7,7
JWH-365	C5H11	C6H4-C2H5
JWH-368	C5H11	C6H4-F
JWH-369	C5H11	C6H4-Cl	7,9
JWH-370	C5H11	C6H4-CH3	5,6

 

Индазолкарбоксамиды

Информации о группе нет

Отдельные представители синтезированы Байер и Пфайцер в 2008-2010 годах (поиск анальгетиков)

 

ФОР

МУ

ЛА

 

Название	R1	R2	Ki(нМ)
AB-PINACA	C5H11	CH(C3H7)-CO-NH2	2,87
AB-FUBINACA	CH­2-C6H4-F	CH(C3H7)-CO-NH2	0,9
ADB-CHMINACA	CH­2-C6H11	CH(C3H7)-CO-NH2	0,289
ADB-FUBINACA	CH­2-C6H4-F	CH(C4H9)-CO-NH2	1,2-3,5
ADB-PINACA	C5H11	CH(C4H9)-CO-NH2	0,88
APINACA	C5H11	Адамантан-1-ил	304,5
AB-PINACA-F	C5H10-F	CH(C3H7)-CO-NH2	0,48-2,6

 

Индолкарбоксамиды.

ФОР

МУ

ЛА

Название	R1	R1	Ki(нМ)
APICA (SDB-001)	C5H11	Адамантан-1-ил
STS-135 (ADM-2201)	C5H10-F	Адамантан-1-ил
ADBICA	C5H11	CH(C3H7)-CO-NH2	0,69
ADBICA-F	C5H10-F	CH(C3H7)-CO-NH2	0,77
MMB-2201	C5H10-F	CH(C3H7)-COOH	0,7

 

Индолкарбоксилаты

Название	R1	R2	Ki(нМ)
FUB-PB-22	CH2C6H4-F	Хинолин-9-ил
PB-22F	C5H10-F	Хинолин-9-ил	5.1