Ошибки митоза и их последствия

Ошибки митоза представляют собой нарушения, связанные с распределением генетического материала в ходе клеточного деления. Известно, что распределение наследственного материала имеет место в анафазе и происходит путем продольного расщепления центромеры, разделения хроматид и миграции их к полюсам клетки, за чем следует разделение цитоплазмы и образование двух дочерних клеток, каждая из которых содержит одинаковый набор хромосом. В силу различных причин (генетические и метаболические дефекты, действие факторов среды) эти процессы могут нарушаться. К таким нарушениям относятся следующие:

- нарушения в сборке веретена деления и взаимодействии кинетохоров с его нитями;

- асинхронная деполимеризация микротрубочек, вследствие чего хромосомы мигрируют к полюсам неодновременно;

- нарушения в структуре центромеры, препятствующие ее нормальному расщеплению и разделению сестринских хроматид;

- изменения вязкости цитоплазмы, что препятствует нормальному процессу перемещения хромосом к полюсам клетки и др.

Основные ошибки, ведущие к нарушениям распределения генетического материала:

- поперечное расщепление центромеры с образованием изохромосом;

- нерасхождение хроматид с образованием анеуплоидных клеток (трисомных и моносомных);

- анафазное отставание с образованием анеуплоидных клеток (моносомных).

Различные ошибки митоза и типы образованных клеток из исходной клетки с участием двух пара хромосом:

Нормальный набор хромосом – дисомия — 2n;

Аномальный набор хромосом:

- трисомия – 2n + 1;

- моносомия— 2n - 1;

наборы со структурными нарушениями хромосом:

- с iso p - 2n, i(?p);

- с iso q - 2n, i(?q).

Поперечное расщепление центромеры

В анафазе двухроматидные хромосомы разделяются на две хроматиды путем расщепления центромеры. В норме это расщепление происходит продольно, в результате чего образуются две идентичные по размерам, морфологии и генетическому материалу хромосомы, каждая из которых имеет два плеча: проксимальное (р) и дистальное (q). Иногда расщепление может происходить поперечно, что приводит к образованию двух разных хромосом, отличающихся по размерам, морфологии и генетическому материалу. Они называются изохромосомами и бывают двух типов:

- iso p (ip) - хромосома из двух плеч р, но без плеча q;

- iso q (iq)- хромосома из двух плеч q, но без плеча р.

В результате поперечного расщепления дочерние клетки будут иметь удвоенный генетический материал одного плеча и в них будет отсутствовать генетический материал другого плеча. Например:

46,X,i(Xp) - кариотип ♀ с iso p хромосомы X

46,X,i(Xq) - кариотип ♀, с iso q хромосомы X

46,X,i(Yp) - кариотип ♂, с iso p хромосомы Y

46,X,i(Yq) - cariotip ♂, с iso q хромосомы Y

46,XX (XY), i(21p) - кариотип ♀ или ♂, с iso p хромосомы 21

46,XX (XY), i(21q) - кариотип ♀ или ♂, с iso q хромосомы 21.

 

Хроматидное нерасхождение

Сестринские хроматиды, образованные в результате предшествующей митозу репликации, соединены в области центромеры до анафазы, когда они разделяются и мигрируют к полюсам. Этот процесс является ключевым моментом в распределении генетического материала в ходе деления. В случае нерасщепления/нерасхождения обе сестринские хроматиды одной хромосомы мигрируют к одному полюсу, что приводит к неравному распределению генетического материала. В результате одна клетка наследует одну дополнительную хромосому (2n+1 → 47 хромосом - трисомия ), в то время как в другой клетке одна их хромосом этой пары отсутствует (2n-1 →45 хромосом - мономосия). Например:

- 45,Х / 47,ХХХ - кариотип ♀, с моносомией X в одной клетке и трисомией X в другой клетке;

- 45,Х / 47,XYY- кариотип ♀/♂, с моносомией X в одной клетке и гоносомной трисомией

(дисомия Y) в другой клетке;

- 45,ХХ,-13 / 47,ХХ,+13 - кариотип ♀, с моносомией 13 в одной клетке и трисомией 13 в

другой клетке;

- 45,XY, -18 / 47,XY,+18 - кариотип с ♂, с моносомией 18 в одной клетке и трисомией 18 в другой клетке;

- 45,XY,-21 /47,XY,+21 - кариотип ♂,с моносомией 21 в одной клетке и трисомией 21 в другой клетке;

- 45,ХХ,-8 / 47,ХХ,+8 - кариотип ♀, с моносомией 8 в одной клетке и трисомией 8 в другой клетке.

Анафазное отставание

Разделившиеся после расщепления центромеры сестринские хроматиды (однохроматидные хромосомы) одновременно мигрируют к противоположным полюсам клетки. Таким образом, к концу анафазы на каждом из полюсов располагается по 46 хромосом. После реорганизации ядерной оболочки в телофазе и цитокинеза образуются две дочерние клетки с набором хромосом, идентичным материнской клетке. Иногда синхронность миграции хромосом к полюсам может нарушаться вследствие дефектов деполимеризации микротрубочек или изменения вязкости цитоплазмы. В результате, не все хромосомы достигнут одновременно полюсов и, соответственно, не попадут в дочерние клетки. "Опоздавшие" хромосомы образуют в цитоплазме микроядра, которые затем деградируют. Образованные в результате деления дочерние клетки имеют разные наборы хромосом: одна из клеток - нормальный диплоидный набор, в то время как другая клетка является моносомной. Например:

45,Х / 46,ХХ - кариотип ♀, с моносомией X в одной клетке и нормальным набором хромосом - в другой;

45,Х / 46,XY - кариотип ♀/♂, с моносомией X в одной клетке и нормальным набором хромосом - в другой;

45,ХХ,-13 / 46,ХХ - кариотип ♀, с моносомией 13 в одной клетке и нормальным набором хромосом - в другой;

45,XY, -18 / 46,XY - кариотип ♀,с моносомией 18 в одной клетке и нормальным набором хромосом - в другой.

Последствия ошибок митоза

Нарушения в распределении генетического материала приводят к появлению в организме клеток с различным набором хромосом, которые делятся и образуют два или более клеточных клона, отличающиеся по числу хромосом. Такие организмы называются мозаиками. В результате поперечного расщепления центромеры образуются следующие мозаики:

- 46,isop/46,isoq - если ошибка происходит при делении зиготы;

- 46 /46,isop /46,isoq - если ошибка происходит при любом последующем делении.

Хроматидное нерасхождение приводит к появлению мозаик 45/46/47 sau 45/47:

- 45/47 - если ошибка происходит при делении зиготы;

- 45/46/47 - если ошибка происходит при любом последующем делении.

Анафазное отставание является причиной образование мозаик 45/46.

Эволюция аномальных клонов зависит от жизнеспособности клеток с нарушениями:

- тяжелые аномалии, как правило, несовместимы с жизнью и вызывают гибель клеток (аномальные клоны элиминируются);

- при незначительных нарушениях аномальные клетки делятся и образуют аномальные клоны.

Трисомии характеризуются меньшими последствиями, чем моносомии, а нарушения половых хромосом не столь тяжелы, как нарушения аутосом. Кроме того, чем меньше хромосомы по размерам и количеству генов, тем к меньшим последствиям приводдят нарушения в них.

Хромосомные аномалии	Ошибки митоза – причины хросомомных аномалий	Жизнеспособные хромосомные аномалии	Летальные хромосомные аномалии
Трисомии (47,+?)	Хроматидное нерахождение	47,ХХХ 47,XXY 47,XYY 47,XX(XY),+21 47,XX(XY),+13 47,XX(XY)+18 47,XX(XY),+8	Все остальные аутосомные трисомии
Моносомии (45,-?)	Хроматидное нерахождение Анафазное отставание	45,X	Все аутосомные моносомии
i(?p)	Поперечное расщепление центромеры	46,X,i(xp) 46,X,i(Yp)	Все остальные аномалии 46,XX(XY),i(p)
i(?q)	46,X,i(Xq) 46,Xi(Yq) 46,XX(XY),i(Dq) 46,XX(XY),i(Gq)	Все остальные аномалии 46,XX(XY),i(q)

Фенотипические последствия ошибок митоза зависят от времени их возникновения в онтогенезе. Если они происходят в эмбриогенезе - нарушается нормальное формирование тканей и органов с развитием врожденных аномалий (патологический фенотип при рождении); в случае,если нарушения возникают в постнатальный период, они приводят к изменению структуры или функций отдельно взятого органа или ткани и неоплазиям (опухоли).