Патогенез опухолевой трансформации клеток

Преобладающая роль средовых факторов в развитии опухолевых заболеваний предполагает важность хронического повреждения клеток в органах. Из этого следует, что свойства злокачественности (инфильтративный рост, метастазирование, автономность роста) любой опухолевой клетки можно рассматривать как результат ее длительной борьбы за сохранение клеточного постоянства в тканях органов для обеспечения специфических функций. Об этом же свидетельствует необходимость продолжительного периода времени от момента первичного контакта до формирования опухолевой болезни (1/5-1/7 продолжительности жизни человека).

Так, при химическом канцерогенезе локальные изменения последовательности нуклеотидов могут продолжительное время, не проявляясь, пребывать в состояние "дремоты" (годы). Ионизирующие излучения, обладающие высоким энергетическим потенциалом, проникая в ядерную субстанцию, разрывают хромосомы на фрагменты и эти изменения также не обязательно сразу дадут развитие опухолевого процесса. Вирусы, включившись в геном клетки, также могут оставаться не проявленными длительный промежуток времени. Считается, что раковый процесс возникает как результат случайного совпадения в одной клетке нескольких независимых событий. Правда, в этой кажущейся случайности, безусловно, есть проявление закономерности, которая остается еще за пределами наших познаний. Закономерность, очевидно, связана с целесообразностью сохранения структурно-морфологического постоянства тканей в условиях избыточного повреждения клеток, необходимое для обеспечения функции того или иного органа.

Схематически весь путь онкогенеза можно представить следующим образом: этиологические факторы (канцерогены) - хроническое повреждение клеток - экспрессия немедленных генов предранней реакции - запуск программы усиления пролиферации -гиперплазия - экспрессия протоонкогенов, замедляющих процессы дифференцировки клетки - анаплазия - замедление механизмов запрограммированной гибели клеток - замедление апоптоза (клеточного суицида) - опухолевая трансформация.

"Дефектная" клетка, которая впоследствии дает опухоль, передает свою аномальность двумя путями: генотипически, т.е. через изменения в последовательности нуклеотидов ДНК или эпигенетически - через изменения программы экспрессии генов. При этом, в конечном итоге, формирование опухолей должна сопровождаться экспрессией протоонкогенов, репрессированных в процессе дифференцировки.

МЕХАНИЗМЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТООНКОГЕНОВ

1. Амплификация генов - увеличение копии генов. Амплифицированные онкогены выявляются в виде гомогенно окрашенных участков в хромосомах. При этом увеличивается продукт амплификации, который может играть важную роль в приобретении свойств злокачественности опухолевой клеткой (например, амплифицированный онкоген с-ras обеспечивает синтез G-белка, обладающимися аденилатциклазной активностью).

2. Точечные мутации в самом онкогене, что может привести к синтезу другого регуляторного онкобелка, сдвигающего баланс метаболизма в направлении опухолевой трансформации (например, онкоген с-ras, выделенный из нормальной клетки, отличается от того же онкогена из клеток рака мочевого пузыря человека на одно основание (по одной аминокислоте в онкобелке).

3. Хромосомные транслокации - фрагмент одной хромосомы отшепляется и присоединяется к другой. В некоторых опухолевых клетках найдены характерные транслокации. При хроническом миелолейкозе в клетках обнаруживается Филадельфийская хромосома, которая образуется в результате транслокации участка 9-й хромосомы на 22-ю хромосому. При лимфоме Беркитта фрагмент хромосомы 8, содержащий онкоген с-myc, присоединяется к хромосоме 14. Этот перемещенный онкоген попадает под контроль энхансера (провируса) и происходит усиление транскрипции и приобретение малигнизирующего эффекта.

4. Вставка энхансера в геном клетки и усиление транскрипции онкогена (при вирусном канцерогенезе вставка концевых длинных повторов ретровирусов).

5. Вставка промотора в геном клетки. Некоторые ретровирусы не содержат онкогены, но встраиваясь в геном клетки, где локадизован протоонкоген, могут стать промотором. Подобным образом может влиять и транспозон.

Анализ вышеперечисленных генетических механизмов канцерогенеза показывает, что в 4-х из них происходит лишь усиление транскрипции и увеличение продукта. И лишь в одном меняется конформация регуляторного белка в результате точечной мутации онкогена.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОНКОГЕНОВ

Опухолевая трансформация клеток при экспрессии протоонкогена реализуется через продукты транскрипции и трансляции, которые представляют собой регуляторные белки клеток (онкобелки). Именно онкобелки осуществляют основные процессы (гиперплазию, анаплазию и метаплазию) превращения нормальной ткани в опухолевую.

На современном этапе выделяют 3 механизма онкогенеза:

1. Продукты онкогена включаются во внутриклеточные ключевые процессы, регулирующие рост клеток. Примером является онкобелок гена c-myc - ДНК-связывающий белок. Эта группа онкобелков оказывают влияние на ход течения митотического цикла.

2. Синтез онкобелков, обладающих свойствами полипептидных факторов роста. Онкобелки ряда онкогенов представляют собой факторы роста. Например, продукт гена c-sis, который идентичен фактору роста тромбоцитов, стимулирует рост клеток мезенхимы и глии.

3. Синтез онкобелков, обладающих свойствами рецепторов ("неполные" рецепторы, так как отсутствует большая часть внешнего домена рецептора при сохранении ерментативной части - например, протеинкиназной активности). К примеру ген c-erb детерминирует образование рецептора к фактору роста эпидермиса, приводя к аутостимуляции при опухолевой трансформации (принцип положительной обратной связи).