Антикоагулянты, независимые от уровня антитромбина III

ковалентно блокирующие активную область тромбина и участок связывания фибрина:

- природный гирудин

- рекомбинантные формы природного гирудина (дезирудина, лепирудин)

- полусинтетический аналог гирудина с меньшей молекулярной массой (бивалирудин)

блокада области тромбина (синтетические малые молекулы):

нековалентная (конкурентная): агатробан, иногатран, ксимелагатран, мелагатран

ковалентная: эфегатран

22. 22. Клиническая фармакология прямых антикоагулянтов.

антикоагулянты: прямого действия: - гепарин; - гирудин; - натрия цитрат; - фраксипарин; - фрагмин

Антикоагулянты делят на 2 группы: а) антикоагулянты прямые — быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo; б) антиакоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) — длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), действуют только in vivo и после латентного периода.Антикоагулянты. Антикоагулянты - ЛС, предупреждающие образование фибрина, а, следовательно, и появление тромбов.

Гепарин. Получают из слизистых оболочек кишечника свиней, легких крупного рогатого скота. (Гепарин активен не только в условиях целого организма, но и in vitro). Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов с многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания. Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

Механизм действия. Гепарин влияет на процессы свертывания крови - является кофактором антитромбина III; ингибируют ряд сывороточных протеаз: тромбина IIа, Стюарта Провера Ха, Кристмаса IXа, Розенталя XIа, Хагемана ХII. Наиболее чувствителен к гепарину тромбин Кроме того, гепарин поддерживает высокий электроотрицательный потенциал интимы сосудов, препятствуя адгезии тромбоцитов и образованию тромбоцитарных микротромбов.

фармакодинамические эффекты Гепарин оказывает антиатеросклеротическое (снижает концентрации ХС и β-липопротеинов сыворотки крови), аналгезирующее, противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, гипогликемическое (потенцирование действия инсулина и других сахароснижающих препаратов), диуретическое и калийсберегающее действия; снижает активность гиалуронидазы; физиологический антагонист гистамина, серотонина, АКТГ и альдостерона; тормозит реакцию Аг-АТ, уменьшает активность системы комплемента, усиливает окислительное фосфорилирование в сосудистой стенке и костном мозге. Гепарин снижает ОПСС за счёт расширения резистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий. При использовании больших доз вызывает лейко- и тромбоцитопению, повышает содержание ретикулоцитов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Препарат усиливает функции щитовидной железы, уменьшает связывание тироксина с белками. Уровень тиреотропного гормона при этом снижается.

Фармакокинетика Гепарин практически не абсорбируется из ЖКТ, хорошо всасывается при внутримышечном и подкожном введении. Не проникает через плаценту и в молоко матери. Объём распределения 40— 100 мл/кг. В значительной степени связывается с ЛП, меньше — с фибриногеном, глобулинами, незначительно — с альбуминами плазмы. Препарат метаболизируется в печени, почках и соединительной ткани до урогепарина с низкой антикоагулянтной активностью.

В неизменённом виде элиминируется почками лишь при внутривенном введении в больших дозах. Общий клиренс (0,5—2,0 мл/мин) и Т (30—150 мин) зависят от дозы. Т1/2 у мужчин меньше, чем у женщин; он укорачивается у курильщиков, резко уменьшается при тромбоэмболии лёгочной артерии и незначительно — при венозных тромбозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выраженных нарушениях функций почек, печени. Сmах низкомолекулярных гепаринов достигается через 3 ч после их подкожного введения. Т колеблется от 2 до 4 ч. Активность в отношении Ха фактора отмечается в течение 18 ч, в отношении IIа — незначительна и достигает максимума через 3 ч после введения.

Показания к применению. 1. Профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний и их осложнений; 2. для предупреждения и ограничения тромбообразования при оперативных вмешательствах; 3. острый ИМ; 4. для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения; 5. гемодиализ; 6. переливание крови.

Побочные эффекты. 1.Кровотечения (особенно у пожилых людей и при почечной недостаточности);

2. гематурии; 3. кровотечения в ЖКТ (особенно при ЯБЖ); 4. аллергические реакции; 5. длительное применение приводит к остеопорозу и переломам конечностей.