Ноября 2000 года на корабле «Союз ТМ-31» на станцию прибыл экипаж первой основной экспедиции (МКС-1) – Уилльям Шеперд (командир), Юрий Гидзенко (пилот) и Сергей Крикалёв (бортинженер).

С этого дня МКС стала постоянно обитаемой станцией.

На её борту, сменяя друг друга, по несколько месяцев стали работать экипажи основных экспедиций, в состав которых входили российские космонавты и американские астронавты.

Смена этих экипажей производилась с помощью американских кораблей «Спейс шаттл».

Российские корабли «Союз», имеющие большой ресурс пребывания в космосе, служили в качестве средства спасения экипажа в случае необходимости срочного покидания станции.

Постоянно на МКС находился один из таких кораблей-спасателей.

Их замена осуществлялась через полгода во время полётов российских экспедиций посещения.

До начала работы экипажа первой основной экспедиции МКС была только эпизодически посещаемой.

Экипажи кораблей «Спейс шаттл», в состав которых, кроме американских астронавтов, включались космонавты России и других стран, доставляли на станцию оборудование для её дооснащения, проводили необходимые регламентно-профилактические работы.

В 2001 году в состав МКС были введены американские лабораторный модуль «Дестини» (Destiny – «Судьба») и шлюзовая камера «Квест» (Quest – «Поиск») и российский стыковочный отсек «Пирс», выполняющий также роль шлюзовой камеры при выходах в открытый космос.

В последующие годы был развёрнут энергетический узел мощных солнечных батарей.

Для обеспечения работ в открытом космосе установлена мобильная транспортная система с канадским дистанционным манипулятором Canadаrm-2.

Снабжение МКС осуществлялось с помощью российских пилотируемых кораблей типа «Союз» и автоматических грузовых кораблей типа «Прогресс», а также американских кораблей системы «Спейс шаттл».

Российские космические грузовики регулярно доставляют на МКС топливо, необходимое для осуществления манёвров с помощью реактивных двигателей, которые имеются только на российском сегменте.

В связи с произошедшей 1 февраля 2003 года катастрофой американского корабля «Колумбия», в которой погибли все семь членов экипажа, были приостановлены полёты и других кораблей системы «Спейс шаттл»: «Индевор», «Атлантис», «Дискавери».

Соответственно остановилось и строительство американского сегмента МКС.

Реально поддержать работоспособность МКС до возобновления полётов американских кораблей можно было лишь с помощью российских средств.

Учитывая ограничения по снабжению МКС, тогда приняли решение формировать экипажи основных экспедиций не из трёх, а из двух человек, и смену этих экипажей проводить с помощью российский кораблей «Союз».

Таким образом, начиная с седьмой экспедиции, на станции постоянно работали уже только два человека.

Третий член экипажа на борту МКС появился в июле 2006 года.

Им стал астронавт Европейского космического агентства Томас Райтер.