Болезни накопления мукополисахаридов

Описано множество генетических заболеваний, связанных с лизосомными гидролазами. Часть из них, обобщенно называемая болезнями накоп­ления мукополисахаридов, обусловлена недос­таточностью особых лизосомных ферментов, участвующих в разрушении дерматансульфата, гепарансульфата или обоих веществ. Эти вещества относятся к группе гликозаминогликанов, назы­ваемых также мукополисахаридами. Неполностью разрушенные мукополисахариды накапливаются в тканях и выделяются с мочой. Не все гликозаминогликаны могут быть удалены; таким образом, они начинают накапливаться в клетках и окружающем межклеточном простран­стве. Эти заболевания вызывают прогрессирую­щую деградацию и приводят к смерти обычно до 10-летнего возраста. Показана недостаточность 10 специфических лизосомных ферментов. Каждый из этих ферментов катализирует отщепление в спе­цифическом участке полисахарида. Разрушение мукополисахаридной цепи происходит последова­тельно, и дефект одной связи предупреждает рас­щепление последующих связей, даже если есть ферменты, катализирующие этот процесс. Таким образом, минимальное на первый взгляд измене­ние одной из гидролаз может иметь очень тяжелые последствия (табл. 4-5).

Таблица Лизосомные болезни накопления

I-клеточная болезнь

Другой класс генетических дефектов, связанных с нарушением функционирования лизосом, сыграл существенную роль в определении механизма транспортировки всех лизосомных гидролаз. Эта болезнь затрагивает гликозидазы, сульфатазы и катепсины — необходимые компоненты в лизо- сомном арсенале гидролаз. Эта болезнь названа бо­лезнью I-клеток (телец включения), поскольку проявляется появлением крупных включений в клетках и исключительно высокой концентрацией гидролаз в крови. Существует два типа этого забо­левания — муколипидоз II и муколипидоз III - но основной дефект состоит в посттрансляционных изменениях кислых гидролаз. Как описано выше, лизосомные гидролазы направляются к лизосоме путем формирования остатка М-6-Ф на специаль­ном N-связанном углеводном остатке. Пациенты с болезнью I-клеток, такие как показано на рис. 4-11,

страдают недостаточным уровнем фосфотрансферазы, которая присоединяет фосфодиэстер-связанный N-ацетилглюкозамин к остатку маннозы в гликопротеине. Следовательно, эти фер­менты не связываются с М-6-Ф-рецептором и не по­ступают в лизосому. Они попадают в секреторные пузырьки транс-сети Гольджи и высвобождаются из клетки. Секреция этих гидролаз является при­чиной их высокой концентрации в крови.

Поскольку муколипидоз поражает в основном соединительную ткань, фибробласты, полученные у этих пациентов, могут быть исключительно полезны для изучения дефектов и определения роли М-6-Ф в процессе внутриклеточной сортировки белка.

Нарушения рецепторно-опосредованного эндоцитоза

Взаимосвязь с клиникой

Дефекты М-б-Ф-рецептора или фермента, присоединяющего М-6-Ф к лизосомным гидролазам, могут вызывать серьезные заболевания человека. Изучение молекулярных причин этих заболеваний привело к существенному пониманию механизмов направления пузырьков.

Исследование семейной гиперхолестеролемии помогло прояснить детали рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Семейная гиперхолестеролемия характеризуется избирательным повышением уровня ЛНП — основного белка плазмы, транспор­тирующего холестерол. Первичный дефект при се­мейной гиперхолестеролемии обусловлен мутацией гена рецептора ЛНП, который присутствует в боль­шинстве клеток организма и обеспечивает поступ­ление пищевого холестерола в клетку (рис. 4-14).

Холестерол необходим для синтеза клеточных мембран, биосинтеза стероидных гормонов, произ­водства желчных кислот в печени. Если ЛНП не поглощается клетками, уровень ЛНП в плазме зна­чительно возрастает, что приводит к образованию атеросклеротических бляшек в коронарных сосу­дах и может вызвать инфаркт миокарда.

При исследованиях фибробластов, полученных у пациентов с гиперхолестеролемией, Goldstein, Brown и Anderson выявили причины семейной гиперхолестеролемии (Goldstein & Brown, 1983). В процессе исследования было выделено три типа дефектов рецептора ЛНП. При наиболее частой и наиболее тяжелой форме гиперхолестеролемии ре­цептор ЛНП не может связаться с ЛНП, и соответст­вующий ген называется рецепторно-негативным. Второй мутантный аллель, названный рецептор­но-недостаточным, связывает ЛНП, но в значитель­но меньшем объеме. При третьем типе дефекта рецептор нормально связывает ЛНП, но не может перемещаться к окаймленной ямке для поглощения.