Заболевания, связанные с митохондриями

Несмотря на то, что в митохондриях есть собст­венная ДНК, она имеет ограниченный объем ко­дирования, и большинство митохондриальных белков кодируются ядерными генами. Описано множество мутаций генов, кодирующих ферменты окислительного фосфорилирования в организме человека. Например, некоторые редкие генети­ческие заболевания связаны с метаболизмом пирувата на этапе, когда пируват превращается в ацетил-СоА перед поступлением в цикл лимон­ной кислоты. Этот этап опосредуется пируватдегидрогеназным ферментным комплексом, который состоит из трех отдельных ферментов, обозначае­мых как E₁, Е₂ и Е₃. Ферменты E₁ и Е₃ связаны с несколькими генетическими заболеваниями, при которых метаболический дисбаланс может приводить к тяжелым порокам развития. Различные формы неонатального лактоацидоза, вызывающего неврологические расстройства, связаны с дефектом одной из трех субъединиц, которые составляют фермент E₁. Тяжелые больные обычно погибают в раннем детстве, а больные с легкой формой забо­левания поддаются лечению, которое заключается в снижении уровня ацидоза с помощью диализа и введения бикарбоната. Тем не менее легкие формы заболевания могут приводить к прогрессирующей дегенерации нервной системы.

Как уже говорилось, окислительное фосфорилирование служит основным источником энергии в клетках. Следовательно, дефекты на любом этапе этого пути могут приводить к нарушению работы мышц или головного мозга. Были описаны случаи заболевания детей с дефектами в I, II и IV ком­плексах. Эти заболевания имеют множество фено­типических проявлений, включая слабость, сни­женную толерантность к физическим нагрузкам, миопатию, энцефалопатию и кардиомиопатию. Некоторые из этих генетических дефектов сумми­рованы в таблицах 5-2 и 5-3. Для получения более полного описания этих заболеваний мы рекомен­дуем обратиться к учебнику по генетике.

Таблица 5-2. Нарушения окислительного-фосфорилирования, возникающие в результате дефектов ядерной ДНК (яДНК)

Заболевание	Субъедницы комплекса	Клинические фенотипы
Недостаточность I комплекса (NADН:убихиноноксидоредуктаза)	По крайней мере 35 полипептидов; семь кодируются мтДНК	1. Миопатия 2. Фатальное младенческое мультисистемное заболевание 3. Энцефаломиопатия
Недостаточность II комплекса (сукцинат: (убихиноноксидокредуктаза)	Четыре компонента, ко- дируемые только яДНК	1. Энцефаломиопатия 2. Миопатия
Недостаточность III комплекса (убихинол:ферроцитохром с оксидоредуктаза)	11 субъединиц; одна ко- дируется мтДНК	1. Миопатия 2. Гистиоцитоидная кардиомиопатия младенцев 3. Мультисистемная энцефаломиопатия а) фатальная младенческая форма б) легкое заболевание
Недостаточность IV комплекса (цитохром с оксидаза)	13 субъединиц; три кодируются мтДНК	1. Миопатическая форма а) фатальная младенческая миопатическая форма б) доброкачественная младенческая миопатиче­ская форма 2. Энцефаломиопатическая форма а. синдром Лея б. синдром MNGIE в. синдром Альперса
Недостаточность V комплекса (АТРсинтаза)	12-14 субъединиц; две кодируются мтДНК	1. Миопатия 2. Мультисистемное заболевание
Недостаточность коэнзима (Q10 (СоQ10)		Миопатия и припадки
Дефекты межгеномной сигнализации Делеция мтДНК   Множественные делеции мтДНК		1. Врожденная младенческая митохондриальная миопатия 2. Фатальная младенческая гепатопатия 3. Младенческая и детская миопатия   1. Аутосомно-доминантная форма хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии

Синдром Лея — подострая некротизирующая энцефаломиопатия; MNGIE — синдром митохондриальной нейро­патии, желудочно-кишечных нарушений и энцефалопатии; мтДНК — митохондриальная ДНК.

Таблица 5-3. Нарушения окислительногофосфорилирвоания, связанные в мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК)

Заболевание	Клинические фенотипы	Тип наследования
Точечные мутации мтДНК	Синдром Кернса-Сейра Варианты синдрома Кернса-Сейра (СРЕО и СРЕО-плюс)   Синдром Пирсона   Сахарный диабет и глухота	Спорадический, ненаследуемый Спорадический, ненаследуемый   Спорадический, ненаследуемый По материнской линии
Точечные мутации мтДНК   Структурные гены мтДНК Синтетические мутации мтДНК (точечные мутации мтДНК, приводящие к повреждению тРНК)	LHON; наследственная атрофия зрительных нервов Лебера NARP; нейропатия, атаксия, пигментозный ретинит MELAS; митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами MERRF; миоклоническая эпилепсия, "рваные" красные волокна MiMyCa; наследуемое заболевание с миопатией и кардиомиопатией, возникающей во взрослом состоянии Наследуемые по материнской линии сахарный диабет и глухота	По материнской линии   По материнской линии По материнской линии     По материнской линии   По материнской линии     По материнской линии

 

МЕЙОЗ

В ходе мейоза образуются гаплоидные гаметы.

Первое деление мейоза

Первое деление мейоза (профаза I, метафаза I, анафаза I и телофаза I) – редукционное.

Профаза I последовательно проходит несколько стадий (лептотена, зиготена, пахитена, диплотена, диакинез).

Лептотена – хроматин конденсируется, каждая хромосома состоит из двух хроматид, соединенных центромерой.

Зиготена – гомологичные парные хромосомы сближаются и вступают в физический контакт (синапсис) в виде синаптонемального комплекса, обеспечивающего конъюгацию хромосом. На этой стадии две лежащие рядом пары хромосом образуют бивалент.

Пахитена – хромосомы утолщаются вследствие спирализации. Отдельные участки конъюгировавших хромосом перекрещиваются друг с другом и образуют хиазмы. Здесь происходит кроссинговер - обмен участками между отцовскими и материнскими гомологичными хромосомами.

Диплотена – разделение конъюгировавших хромосом в каждой паре в результате продольного расщепления синаптонемального комплекса. Хромосомы расщепляются по всей длине комплекса, за исключением хиазм. В составе бивалента четко различимы 4 хроматиды. Такой бивалент называют тетрадой. В хроматидах появляются участки раскручивания, где синтезируется РНК.

Диакинез. Продолжаются процессы укорочения хромосом и расщепления хромосомных пар. Хиазмы перемещаются к концам хромосом (терминализация). Разрушается ядерная мембрана, исчезает ядрышко. Появляется митотическое веретено.

Метафаза I. В метафазе I тетрады образуют метафазную пластинку. В целом отцовские и материнские хромосомы распределяются случайным образом по ту или другую сторону экватора митотического веретена. Подобный характер распределения хромосом лежит в основе второго закона Менделя, что (наряду с кроссинговером) обеспечивает генетические различия между индивидуумами.

Анафаза I отличается от анафазы митоза тем, что при митозе к полюсам расходятся сестринские хроматиды. В эту фазу мейоза к полюсам отходят целостные хромосомы.

Телофаза I не отличается от телофазы митоза. Формируются ядра, имеющие 23 конъюгированные (удвоенные) хромосомы, происходит цитокинез, образуются дочерние клетки.

Второе деление мейоза.

Второе деление мейоза – эквационное – протекает так же, как митоз (профаза II, метафаза II, анафаза II и телофаза), но значительно быстрее. Дочерние клетки получают гаплоидный набор хромосом (22 аутосомы и одну половую хромосому).