Транслокаторный протеин(TSPO), его строение и основные функции

Транслокаторный протеин – это трансмембранный белок, находящийся на внешней мембране митохондрий и ответственный за перенос холестерина с внешней мембраны митохондрий на внутреннюю. Этот процесс является скорость-лимитирующим при нейростероидогенезе. До 2006 года TSPO был известен как периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR), однако вследствие лучшего понимания механизма действия был переименован в транслокаторный протеин. Белок состоит из 169 аминокислот и 5 спиральных субъединиц. TSPO способствует активному транспорту холестерина через водную среду митохондрий так как стероиды- гидрофобные молекулы. [4]

Рис.1 Локализация и структура TSPO.

На Рис.1 изображена структура TSPO, стыковка с холестерином и его митохондриальная локализация. Транслокаторный белок (18 кДа) (TSPO) состоит из пяти α-спиралей, интегрированных в мембрану. Холестерин из различных внутриклеточных источников связывается с распознающей аминокислотой (CRAC) на С-конце и переносится на внешнюю мембрану митохондрий. Вполне вероятно, что полярная β-гидроксильная группа холестерина, которая имеет положительный и отрицательный заряд, связывается с карбоксильной группой боковой цепи Asp 111 (см часть Е). Это говорит о том, что холестерин первоначально связывается либо на электростатической (а) или гидрофобной (b) области, а затем переходит на другую сторону митохондриальной (MT) мембраны, где он участвует в более гидрофобном взаимодействии (с). Красный цвет показывает отрицательно заряженные области, синий цвет показывает положительно заряженные области и белый цвет показывает гидрофобную поверхность. Участок связывания холестерина обозначен коричневым цветом[5,6].

Транслокаторный протеин и потенциал зависимый анионный канал(VDAC) в комплексе выполняют функции по переносу холестерина. Находится транслокаторный протеин на митохондриальной мембране, в основном, в стероидогенерирующих клетках, но также может присутствовать и в других; и вовлечен в механизмы, влияющие не только на стероидогенез. Регулирование биосинтеза стероидных гормонов периферическими эндокринными органами в ответ на гормоны приводит к образованию большого количества стероидов, которые необходимы для всего организма, но лишь небольшое количество нейростероидов, которые регулируют и модулируют локальные нейронные функции, находятся в головном мозге. Связываясь с TSPO, холестерин переносится с внешней мембраны митохондрий на внутреннюю мембрану, где происходит каскад превращений (Рис. 2) и образование прегненалона и аллопрегненалона, которые выполняют модуляторную функцию ГАМК_A. По силе воздействия они или равны или превосходят бензодиазепины и барбитураты. Таким образом, 3α-восстановленные гидростероиды и их синтетические аналоги [7] связываются с аллостерическим сайтом ГАМК_А и проявляют мощную противотревожную активность [8].

Рис.2 Механизм физиологического действия TSPO.

TSPO может также играть роль в биогенезе митохондриальной мембраны, это свойство проявляется во время пролиферации и восстановлении клетки. Таким образом, отмечено длительное увеличение экспрессии TSPO в нервных клетках после травм и нервных потрясений. Это свидетельствует об участии TSPO в восстановлении клеток от повреждений [5,6].

Рис. 3. Экспрессия транслокаторного протеина в ответ на повреждение.

На рисунке 3 изображена экспрессия транслокаторного протеина в ответ на повреждение (красная молния). Клетки, в которых не наблюдалась экспрессия, отмечены зеленым. Синим-отмечено действие лигандов на центральную нервную систему (a), либо на периферическую(b) [5].