Ионизация амфотерных лекарственных препаратов.

Амфолиты (амфотерные электролиты) могут проявлять как слабые кислотные свойства, так и слабые основные – в водных растворах и могут иметь значения pKa, соответствующие ионизации каждой группы. Для удобства они могут быть разделены на две типа – простые и цвитер-ионные амфолиты, в зависимости от относительной кислотности двух ионизируемых групп.

Простые амфолиты

У данного типа соединений pKa кислотной группы, pK_a^acidic, выше,чем у основной группы, pK_a^basic, и, следовательно, первая группа, которая отдает свой протон при повышении pH, является основной группой.

В качестве простого примера мы рассмотрим ионизацию м-аминофенола, который имеет pK_a^acidic= 9,8 и pK_a^basic= 4,4.

Этапы ионизации при повышении pH отражены в следующем равновесии:

NH₃⁺C₆H₄OH = NH₂C₆H₄OH = NH₂C₆H₅O^-

Данное соединение может существовать в виде катиона, ионизированной форме, или в виде аниона в зависимости от pH раствора, но так как различие между значениями pK_a^acidic и pK_a^basic>2, не будет наблюдаться одновременная ионизация двух групп и распределение частиц будет таким, как показано на графике

Распределение заряженных частиц для простого амфолита - м-аминофенала.

характер ионизации станет более сложным у лекарственных средств, различие в значениях pK_a двух групп которых намного меньше из-за накладывающихся равновесий.

Цвитер-ионные амфолиты

Эта группа соединений характеризуется отношением pK_a^acidic<pK_a^basic. Наиболее распространенными примерами цвитер-ионных амфолитов являются аминокислоты, пептиды и протеины. Выделяют две основные группы цвитер-ионных электролитов в зависимости от разницы в значениях между pK_a^acidic иpK_a^basic, ΔpKa.

Большое значение ΔpKa. Наиболее простым объектом для рассмотрения являются соединения, имеющие сильно различающиеся значения pKa, напримерглицин. Значения pKa для карбоксильной и амино-группы в глицине составляют 2,34 и 9,6 соответственно, и изменения ионизации при повышении pH описываются следующим равновесием:

HOOCCH₂NH₃⁺= ^-OOCCH₂NH₃⁺ = ^-OOCCH₂NH₂

При pH свыше интервала 3-9, глицин существует в растворе преимущественно в форме

^-OOCCH₂NH₃⁺.Такая структура, имеющая положительные и отрицательные заряды в составе одной молекулы, известна под названием цвитер-иона и может реагировать как в качестве кислоты,

^-OOCCH₂NH₃⁺ +H₂O = ^-OOCCH₂NH₂ + H₃O⁺

так и – основания,

^-OOCCH₂NH₃⁺ +H₂O = HOOCCH₂NH₃⁺ + OH^-

Данное соединение может существовать как в виде катиона, цвитер-иона, так и в виде аниона в зависимости от pH раствора. Оба значения pK_aглицина различаются на >2единицыpH, из чего следует, что распределение заряженных частиц будет похоже на то, которое представлено на графике 3.7.

При определенном значении pH, которое известно, как изоэлектрическое pHили изоэлектрическая точка, pH_I, суммарный заряд молекулы равен нулю. pH_I может быть рассчитано по формуле:

Малое значение ΔpKa. В случаях, когда два значения pK_aразличаются менее чем на 2 единицы pH, наблюдается наложение ионизации кислотной и основной группы, в результате чего цвитер-ионные электролиты могут существовать в виде четырех различных электронных состояниях – катиона, неионизированной форме, цвитер-иона и аниона.

(ABH₂)^{+ -} цвитер-ион несмотря на то, что он обладает как положительным, так и отрицательным зарядом, по существу является нейтральным. Неионизированная форма (ABH), конечно, так же является нейтральной молекулой и может быть рассмотрена в качестве таутомера цвитер-иона.

Хотя только две константы диссоциации K_a^acidic иK_a^basic (макродиссоционные константы) могут быть определены экспериментально, каждая из них образована частными микродиссоционные константами из-за одновременной ионизации обеих групп. Данные микродиссоционные константы отражают равновесия между катионом и цвитер-ионом, анионом и цвитер-ионом, катионом и неионизированной формой, а также равновесие между анионом и неионизированной формой. При pH_Iнеионизированная форма молекулы всегда сосуществует с цвитер-ионом, но соотношение их концентраций будет различным в зависимости от относительной величины микродиссоционных констант.

Распределение заряженных частиц для лабеталола, pK_a^acidic= 7,4 и pK_a^basic= 9,4, отражено на графике 3.8.

Примеры цвитер-ионных лекарственных средств одновременно, как большими, так и с малыми значениями ΔpKa