Заболевания, обусловленные геномными мутациями

Синдром Дауна (трисомия по хромосоме 21) — одна из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, поскольку хромосомы 21-й пары, вместо нормальных двух, представлены тремя копиями. Существует ещё две формы данного синдрома: транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже — на 14, ещё реже — на 21, 22 и У-хромосому) — 4% случаев, и мозаичный вариант синдрома — 5%.

Английский врач Джон Лэнгдон Даун первым в 1862 году описал и охарактеризовал синдром, впоследствии названный его именем, как форму психического расстройства. Широко известным понятие стало после опубликования им доклада на эту тему в 1866 году. Из-за эпикантуса Даун использовал термин "монголоиды" (синдром же называли "монголизмом"). Представление о синдроме Дауна было очень привязано к расизму вплоть до 1970-х годов. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально убрала название "монголизм" в 1965 году после обращения монгольских делегатов.

Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом.

Первый Международный день человека с синдромом Дауна был проведён 21 марта 2006 года. День и месяц были выбраны в соответствии с номером пары и количеством хромосом.

В XX веке синдром Дауна стал достаточно распространённым. Больные наблюдались, но только малая часть симптомов могла быть купирована. Большинство больных умирали младенцами или детьми. С возникновением евгенического движения в 33-х из 48 американских штатов и в ряде других стран начали программы по принудительной стерилизации лиц с синдромом Дауна и сопоставимыми степенями инвалидности. Это также входило в программу умерщвления Т-4 в нацистской Германии. Судебные проблемы, научные достижения и протесты со стороны общества привели к отменам таких программ в течение десятилетия после окончания Второй Мировой войны.

До середины XX века причины синдрома Дауна оставались неизвестными, однако была известна взаимосвязь между вероятностью рождения ребёнка с синдромом Дауна и возрастом матери (рис. 6.2), также было известно то, что синдрому были подвержены все расы. Синдром Дауна не является редкой патологией — в среднем наблюдается один случай на 700 родов; в данный момент, благодаря пренатальной диагностике, частота рождения детей с синдромом Дауна уменьшилась до 1: 1100. У обоих полов аномалия встречается с одинаковой частотой.

Рисунок 6.2. Вероятность синдрома Дауна в зависимости от возраста матери

Современные исследования (по состоянию на 2008 год) показали, что синдром Дауна обусловлен также случайными событиями в процессе формирования половых клеток и / или беременности. Поведение родителей и факторы окружающей среды на это никак не влияют. После аварии на Чернобыльской АЭС в январе 1987 года было зарегистрировано необычно большое число случаев синдрома Дауна, однако последующей тенденции к увеличению заболеваемости не наблюдалось.

Трисомия 21-й хромосомы в 95% случаев является причиной возникновения синдрома Дауна, в 88% случаев — из-за нерасхождения материнских гамет и в 8% — мужских. Трисомия обычно вызвана нерасхождением хромосом при формировании половых клеток родителя (гамет), в этом случае все клетки организма ребёнка будут нести аномалию. При мозаицизме же нерасхождение возникает в клетке зародыша на ранних стадиях его развития, в результате чего нарушение кариотипа затрагивает только некоторые ткани и органы. Данный вариант развития синдрома Дауна называется "мозаичный синдром Дауна" (46, ХХ/47, XX, 21). Данная форма синдрома является, как правило, более лёгкой (в зависимости от обширности изменённых тканей и их расположения в организме), однако более трудна для пренатальной диагностики. По данному типу синдром появляется в 1-2% случаев.

Дополнительный материал 21-й хромосомы, вызывающий синдром Дауна, может появиться за счёт робертсоновских транслокаций в кариотипе одного из родителей. В данном случае длинное плечо 21-й хромосомы прикреплено к плечу другой хромосомы (чаще всего 14-й [45, XX, der (14; 21) (q10; q10)]).

Фенотип у человека с робертсоновскими транслокациями соответствует норме. Во время репродукции нормальный мейоз повышает шанс на трисомию 21-й хромосомы и рождения ребёнка с синдромом Дауна. Транслокации с синдромом Дауна часто называют "семейный синдром Дауна". Это не зависит от возраста матери и показывает скорее равную роль родительских организмов в появлении синдрома Дауна. Данный тип синдрома занимает 2-3% от всех случаев.

Характерные черты, обычно сопутствующие синдрому Дауна:

• "плоское лицо" — 90%;

• брахицефалия (аномальное укорочение черепа) — 81%;

• кожная складка на шее у новорождённых — 81%;

• эпикантус (вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели) — 80%;

• гиперподвижность суставов — 80%;

• мышечная гипотония — 80%;

• плоский затылок — 78%;

• короткие конечности — 70%;

• брахимезофалангия (укорочение всех пальцев за счёт недоразвития средних фаланг) — 70%;

• катаракта в возрасте старше 8 лет — 66%;

• открытый рот (в связи с низким тонусом мышц и особым строением нёба) — 65%;

• зубные аномалии — 65%;

• клинодактилия 5-го пальца (искривлённый мизинец) — 60%;

• аркообразное нёбо — 58%;

• плоская переносица — 52%;

• бороздчатый язык — 50%;

• поперечная ладонная складка (называемая также "обезьяньей") — 45%;

• короткая широкая шея — 45%;

• ВПС (врождённый порок сердца) — 40%;

• короткий нос — 40%;

• страбизм (косоглазие) — 29%;

• деформация грудной клетки, килевидная или воронкообразная — 27%;

• пигментные пятна по краю радужки — 19%;

• эписиндром — 8%;

• стеноз или атрезия двенадцатиперстной кишки — 8%;

• врождённый лейкоз — 8%.

Точная диагностика возможна на основании анализа крови на кариотип. На основании исключительно внешних признаков постановка диагноза невозможна.