Антицитокиновые или иммуномодулирующие агенты

Моноклональные антитела, направленные против ключевых воспалительных цитокинов или других аспектов врожденного иммунного ответа, представляют собой еще один потенциальный класс дополнительной терапии для COVID-19. Основанием для их использования является то, что патофизиология значительного повреждения легких и других органов в основном вызвана усиленным иммунным ответом и выделением цитокинов, или

«цитокиновой бурей».79 IL-6, по-видимому, является ключевой движущей силой этого нарушения регуляции воспаления, судя по ранней серии клинических случаев в Китае.80 Таким образом, моноклональные антитела против IL-6 теоретически могут ослабить этот процесс и улучшить клинические результаты. Тоцилизумаб, моноклональное антитело против рецептора IL-6, одобрен FDA для лечения РА и синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного CAR T-клеточной терапией. Учитывая этот опыт, тоцилизумаб использовался в небольшой серии тяжелых случаев COVID-19 с ранними сообщениями об успехе. Сообщение о 21 пациенте с COVID-19 показал, что прием тоцилизумаба, 400 мг, был связан с клиническим улучшением в 91% случаев, в виде улучшения дыхания, быстрой нормализацией температуры и успешной выпиской, причем большинство пациентов получили только 1 дозу.35 Отсутствие группы сравнения ограничивает интерпретацию специфического эффекта препарата и требует осторожности, пока не будут получены более точные данные. В Китае проводится несколько РКИ тоцилизумаба, одного или в комбинации, у пациентов с COVID-19

с тяжелой пневмонией (NCT04310228, ChiCTR200002976), и он E7 включен в действующие в Китае национальные руководства по лечению.12

Clinical Review & Education Review                                                                    Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

 

Table 2. Summary of Treatment and Clinical Outcomes From Early COVID-19 Clinical Series

 

Source

Huang et al,

2020⁹¹             Chen et al, 2020⁹²

Wang et al,

2020⁵¹           Yang et al, 2020⁹³

Young et al, 2020⁹⁴

Kujawski et al,

2020⁶⁶           Guan et al, 2020⁹⁵

Study setting and region

Wuhan Jinyintan Hospital, China

Wuhan Jinyintan Hospital, China

Zhongnan Hospital, Wuhan,

Wuhan Jinyintan Hospital, China

4 Singapore hospitals

US-confirmed cases

National Chinese cases (12/19/19-1/29/20)

(12/16/19-1/2/20) (1/1/20-1/20/20)

China

(1/1/20-1/28/20)

(12/24/19-1/26/20)

(1/23/20-2/3/20) (1/20/20-2/5/20)

No. of patients  41 Hospitalized         99 Hospitalized      138 Hospitalized 52 (All ICU)                     18 Hospitalized   12 (Only 7

hospitalized)

1096 Hospitalized

Age, median (IQR), y

Sex, No. (%)

49 (41-58)                Mean (SD), 55.5

(13.1)

56 (42-68)            Mean (SD), 59.7

(13.3)

47 (31-73)            53 (21-68)            47 (35-58)

Male              30 (73)                      67 (68)                      75 (54)                  35 (67)                          9 (50)                     8 (67)                     637 (58)

Female          11 (27)                      32 (32)                      63 (46)                  17 (33)                          9 (50)                     4 (33)                     459 (42)

ICU

status/ complications, No. (%)

 

 

Treatments, No. (%)

Supportive care

 

 

Specific agents

ICU: 13 (32);

ARDS: 12 (29); MI:

5 (12); AKI:

3 (7); shock: 3 (7); secondary infection: 4 (10)

 

NIV/HFNC: 10

(24); MV: 2 (5);

ECMO: 2 (5); KRT:

3 (7)

Antivirals (oseltamivir): 38 (99);

antibacterials: 41 (100);

corticosteroids: 9 (22)

ICU: 23 (23);

ARDS: 17 (17);

AKI: 3 (3); shock: 4

(4); VAP: 1 (1)

 

 

NIV: 13 (13); MV: 4

(4); ECMO: 3 (3);

KRT: 9 (9)

 

Antivirals (oseltamivir, ganciclovir, or lopinavir/ ritonavir):

75 (76);

antibacterials: 70

(71); antifungals:

15 (15);

corticosteroids: 19

(19); IVIG:

27 (27)

ICU: 36 (26);

ARDS: 27 (20);

MI: 10 (7.2);

arrhythmia: 23

(17); AKI: 5

(3.6); shock:

12 (8.7)

 

 

NIV: 15 (10.9);

MV: 17 (12);

ECMO: 4 (2.9);

KRT: 2 (1.5)

Antivirals (oseltamivir): 124 (90);

antibacterials: moxifloxacin: 89 (64),

ceftriaxone: 34 (23),

azithromycin: 25 (18);

corticosteroids: 62 (45)

ICU: 52 (100); ARDS:

35 (67); MI: 12 (23);

AKI: 15 (29);

bacterial infection: 8 (15)

 

NIV: 29 (56); MV: 22

(42); ECMO: 6 (12);

KRT: 9 (17)

 

Antivirals: 23 (44);

antibacterials: 49

(94); corticosteroids:

30 (58); IVIG: 28

(54)

ICU: 2 (11);

ARDS: 0 (0);

secondary bacterial infection: (0)

 

Supplemental oxygen: 6 (33);

MV: 1(6)

 

Antivirals (lopinavir/ ritonavir): 5

(42); other antivirals or antibacterials: NR

ICU: 1 (8);

culture-positive secondary bacterial infection: 0 (0)

 

Supplemental oxygen: 4 (33)

 

 

Antivirals (remdesivir): 3 (25);

antibacterials: 5 (42);

corticosteroids: 2 (17)

ICU: 55 (5); ARDS:

37 (3.4); AKI:

6 (0.5); shock: 12

(1.1)

 

 

Oxygen: 454 (41);

NIV: 56 (5); MV:

25 (2); ECMO:

5 (0.5); KRT: 9 (0.8)

Antivirals (oseltamivir): 393

(36); antibacterials:

637 (58); antifungals:

31 (2.8);

corticosteroids: 204

(19); IVIG: 144 (13)

Discharged alive, No. (%)

Deaths, No. (%)

28 (68)                      31 (31)                      47 (34)                  NR                                  8 (75)                     100 (100)             55 (5)

 

6 (15)                         11 (11)                      6 (4.3)                    32 (62)                          0                             0                             15 (1.4)

Abbreviations: AKI, acute kidney injury; ARDS, acute respiratory distress syndrome; COVID-19, coronavirus disease 2019; ECMO, extracorporeal membrane oxygenation; HFNC, high-flow nasal cannula; ICU, intensive care unit; IQR, interquartile range; IVIG, intravenous immunoglobulins;

MI, myocardial infarction; MV, invasive mechanical ventilation; KRT, kidney replacement therapy; NIV, noninvasive ventilation; NR, not reported;

VAP, ventilator-associated pneumonia.

 

 

Сарилумаб, другой антагонист рецептора IL-6, одобренный для лечения РА, изучается в многоцентровом двойном слепом исследовании фазы 2/3 для госпитализированных пациентов с тяжелой формой  COVID-19  (NCT04315298).81              Другие моноклональные антитела или иммуномодулирующие агенты изучаются в клинических исследованиях в Китае или применяются в США в рамках программы расширенного доступа и включают бевацизумаб (препарат против сосудистого эндотелиального фактора роста; NCT04275414), финголимод (иммуномодулятор, одобренный для рассеянного склероза; NCT04280588) и экулизумаб (антитело ингибирующее терминальную часть комплемента; NCT04288713).40

Иммуноглобулиновая терапия

Другой потенциальной дополнительной терапией для COVID-19 является использование плазмы выздоровевших людей или применение гипериммунных иммуноглобулинов.82 Обоснование этого лечения состоит в том, что антитела от выздоровевших пациентов могут помочь бороться как с циркулирующим вирусом, так и для вирусного клиренса инфицированных клеток. В качестве спасательной терапии при SARS и MERS сообщалось об отдельных случаях применения плазмы реконвалесцентов.83,84 Проспективное обсервационное исследование 2009 года 93 пациентов с гриппом A H1N1 в критическом состоянии, 20 из которых получали реконвалесцентную плазму, показало, что

снижением смертности (odds ratio отношение шансов 0.25 [95% ДИ, 0.14–0.45]; I2 = 0%) с относительно небольшим вредом, хотя качество исследования в целом было низким, с риском систематической ошибки.86 Теоретически, преимущества этой терапии будут накапливаться в первую очередь в течение первых 7-10 дней после заражения, когда виремия достигает своего пика и первичный иммунный ответ еще не развился.

Хотя в существующих коммерческих препаратах иммуноглобулина, по-видимому, отсутствуют защитные антитела к SARS-CoV-2, этот метод требует дальнейших испытаний на безопасность и эффективность, поскольку пул пациентов, которые выздоровели от COVID-19, увеличивается во всем мире. Действительно, недавно была опубликована первая неконтролируемая серия клинических случаев 5 критически больных пациентов с COVID-19, получавших лечение реконвалесцентной плазмой в Китае.87 Кроме того, также опубликовано описание 3 пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай, получавших внутривенный иммуноглобулин в дозе от 0.3 до 0.5 г/ кг/сут в течение 5 дней.88 24 марта 2020 г. FDA выпустило руководство для экстренного запроса на регистрацию нового экспериментального лекарственного средства и скрининга доноров для поиска выздоровевших от COVID-19.89 Также ранние препринты сообщают о доклинической разработки человеческого моноклонального антитела против общего эпитопа SARS-COV-2 (и SARS-CoV) для блокирования вируса.90

E8    получение реконвалесцентной плазмы было связано со                                                                                                                jama.com

Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)                                                                                                                                 Review Clinical Review & Education

 

Вставка 1. Руководства по лечению и другие полезные ресурсы