Почему возникает гиперкетонемия?

Гиперкетонемия— повышенное содержание кетоновых тел в крови -ацетоуксусной, β-оксимасляной кислот, ацетона. Кетонемия может наступить в результате усиленного, но недостаточно полного окисления жирных кислот, что в большинстве случаев связано с уменьшением в организме запасов углеводов. Кетоз сопровождает такие заболевания, как сахарный диабет, инсулиновая гипогликемия. К кетозу могут привести также гипоксия,интоксикации, инфекции, вызывающие жировую инфильтрацию печени, избыточное введение глюкокортикоидов при инсулиновой недостаточности.

2. Напишите реакции образования малонил-КоА, укажите ферменты. Где протекают эти реакции? Какова роль карнитина и цитрата в этом процессе?

Первой реакцией биосинтеза жирных кислот является карбоксилирование ацетил-КоА, для чего требуются бикарбонат, АТФ, ионы марганца. Катализирует эту реакцию фермент ацетил-КоА-карбоксилаза. Фермент содержит в качестве простетической группы биотин. Авидин – ингибитор биотина угнетает эту реакцию, как и синтез жирных кислот в целом.Установлено, что ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из переменного числа одинаковых субъединиц, каждая из которых содержит биотин, биотинкарбоксилазу, карбоксибиотинпереносящий белок, транскарбоксилазу, а также регуляторный ал-лостерический центр, т.е. представляет собой полиферментный комплекс.Реакция протекает в два этапа: I – карбоксилирование биотина с участием АТФ и II – перенос карбоксильной группы на ацетил-КоА, в результате чего образуется малонил-КоА:

Малонил-КоА представляет собой первый специфический продукт биосинтеза жирных кислот. В присутствии соответствующей ферментной системы малонил-КоА быстро превращается в жирные кислоты.

 

Синтез холестерина. Какова биологическая роль?

Биологическая роль холестерина

1. Компонент клеточных мембран.

2. Необходим для синтеза:

а) витамина D;

б) желчных кислот;

в) гормонов половых желёз и коры надпочечников.

3. Связывание и транспорт полиненасыщенных жирных кислот.

Часть холестеринового фонда в организме постоянно окисляется, преобразуясь в различного рода стероидные соединения. Основной путь окисления холестерина - образование желчных кислот. На эти цели уходит от 60 до 80% ежедневно образующегося в организме холестерина. Второй путь - образование стероидных гормонов (половые гормоны, гормоны коры надпочечников и др.). На эти цели уходит всего 2-4% холестерина, образующегося в организме. Третий путь - образование в коже витамина ДЗ под действием ультрафиолетовых лучей.

У млекопитающих синтез холестерина в основном (до 90%) происходит в печени. Этот процесс включает 35 стадий. В образовательных целях рассматривать все стадии не имеет смысла, поэтому остановимся на основных этапах.

Основные этапы синтеза холестерина:

1. Превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту

2. Образование изопентенилдифосфата

3. Образование сквалена

4. Циклизация сквалена в холестерин.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА

Были выяснены основные детали ферментативного синтеза холестерина, насчитывающего более 35 энзиматических реакций. В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту, II – образование сквалена из мевалоновой кислоты, III – циклизация сквалена в холестерин.

Рассмотрим стадию превращения активного ацетата в мевалоновую кислоту. Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил-КоА является образование ацетоацетил-КоА посредством обратимой тиолазной реакции:

Затем при последующей конденсации ацетоацетил-КоА с 3-й молекулой ацетил-КоА при участии гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтаза) образуется β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА:

Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторного фермента НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в мевалоновую кислоту:

На II стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален. Реакции II стадии начинаются с фосфорилирования мевалоновой кислоты с помощью АТФ. В результате образуется 5-фосфорный эфир, а затем 5-пирофосфорный эфир мевалоновой кислоты:

5-пирофосфомевалоновая кислота в результате последующего фосфорилирования третичной гидроксильной группы образует нестабильный промежуточный продукт – 3-фосфо-5-пирофосфомевалоновую кислоту, которая, декарбоксилируясь и теряя остаток фосфорной кислоты, превращается в изопентенилпирофосфат. Последний изомеризуется в диметилаллилпирофосфат:

Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата (диметилаллилпирофос-фат и изопентенилпирофосфат) конденсируются с высвобождением пи-рофосфата и образованием геранилпирофосфата:

 

К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат. В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:

В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН-за-висимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален:

На III стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален-оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший процесс превращения ланостерина в холестерин включает ряд реакций, сопровождающихся удалением трех метильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи в кольце В из положения 8, 9 в положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не изучены):