Антитоксическая функция печени. Характеристика несинтетической и синтетической стадий биотрансформации токсических соединений.

Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и не используемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками. Эти вещества могут попадать в организм с пищей, через кожу или с вдыхаемым воздухом.

К ксенобиотикам относят:

· продукты хозяйственной деятельности человека (тяжелые металлы, ароматические соединения);

· вещества бытовой химии;

· лекарственные вещества.

Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменённом виде с мочой, гидрофобные могут задерживаться в тканях, связываясь с белками или образуя комплексы с липидами клеточных мембран. Со временем накопление в клетках тканей чужеродного вещества приведёт к нарушению их функций. Для удаления таких ненужных для организма веществ в процессе эволюции выработались механизмы их детоксикации (обезвреживания) и выведения из организма.

МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 этапа:

1. Первый этап – (несинтетические реакции), происходит химическая модификация ксенобиотиков, вещества чаще всего подвергаются гидроксилированию.

2. Второй этап – (синтетические реакции), происходит реакция конъюгации, образуется продукт, который, как правило, хорошо растворим и, легко удаляется из организма.

В мембранах ЭР практически всех тканей локализована система микросомального (монооксигеназного) окисления, отвечающая за течение первой фазы обезвреживания. Наиболее активна эта система в печени.

Микросомальное и немикросомальное окисление.

Микросомальное окисление

Микросомы - замкнутые пузырьки, которые состоят из мембран ЭР. Микросомальные оксидазы - ферменты, катализирующие восстановление одного атома молекулы О2 с образованием воды и включение другого атома кислорода в окисляемое вещество. Суммарное уравнение реакции гидроксилирования вещества RH ферментами микросомального окисления:

RH+O2+NADFH2=ROH+H2O+NADF

Система включает несколько белков, составляющих электронтранспортные цепи (ЦПЭ). В ЭР существуют две такие цепи:

первая состоит из двух ферментов - NADPH-P450 редуктазы и цитохрома Р450,

вторая включает фермент NADH-цитохром-b5 редуктазу, цитохром b5 и ещё один фермент - стеароил-КоА-десатуразу.

Первая ЦПЭ. NADPH-P450 редуктаза - цитохром Р450. В большинстве случаев донором электронов (e) для этой цепи служит NADPH, окисляемый NАDРН-Р450 редуктазой. Фермент в качестве простетической группы содержит 2 кофермента - FAD и FMN. Протоны и электроны с NADPH переходят последовательно на коферменты NADPH-P450 редуктазы. Восстановленный FMN окисляется цитохромом Р450.

Цитохром Р450 - гемопротеин, содержит простетическую группу гем и имеет участки связывания для кислорода и субстрата (ксенобиотика). Название цитохром Р450 указывает на то, что максимум поглощения комплекса цитохрома Р450 лежит в области 450 нм.

Вторая ЦПЭ. Окисляемый субстрат (донор электронов) для NADH-цитохром b5 -редуктазы - NADH. Протоны и электроны с NADH переходят на кофермент редуктазы FAD, следующим акцептором электронов служит Fe3+ цитохрома b5. Цитохром b5 в некоторых случаях может быть донором электронов (e) для цитохрома Р450 или для стеароил-КоА-десатуразы, которая катализирует образование двойных связей в жирных кислотах, перенося электроны на кислород с образованием воды.

NADH-цитохром b5 редуктаза - двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывает простетическую группу - кофермент FAD, а единственный гидрофобный "хвост" закрепляет белок в мембране.

Цитохром b5- гемсодержащий белок, который имеет домен, локализованный на поверхности мембраны ЭР, и короткий "заякоренный" в липидном бислое спирализованный домен.

NADH-цитохром b5 -редуктаза и цитохром b5, являясь "заякоренными" белками, не фиксированы строго на определённых участках мембраны ЭР и поэтому могут менять свою локализацию.

Таким образом, в результате первой фазы обезвреживания происходит модификация веществ с образованием функциональных групп, повышающих растворимость гидрофобного соединения. В результате модификации возможна потеря молекулой её биологической активности или даже формирование более активного соединения, чем вещество, из которого оно образовалось.

Немикросомальное окисление. Этот путь биотрансформации медикаментов осуществляется такими путями:

1. Реакции гидролиза. Например, гидролиз ацетилхолина, кокаина, новокаина, атропина, кислоты ацетилсалициловой, новокаинамида, изониазида с образованием с образованием изоникотиновой кислоты.

2. Реакции окислительного дезаминирования. Например, алифатические амины окисляются моноаминоксидазами митохондрий в соответствующие альдегиды. Например, окислительное дезаминирование катехоламинов, тирамина и других биоген­ных аминов.

3. Реакции окисления спиртов. Окисление многих спиртов и альдегидов катализируется фермен­тами растворимой фракции (цитозоля) клетки — алкогольдегидрогеназой, ксантиноксидазой. Например, окисление спирта этилового до ацетальдегида, хлоралгидрата до трихлоруксусной кислоты.

Реакции конъюгации.

В биотрансформации лекарственных средств реакции конъюгации (комплексообразование) представляют собой биосинтетические процессы, в результате которых медикаменты или их метаболиты взаимодействуют с метаболитами организма (эндоген­ными субстратами), такими, как глюкуроновая кислота, глицин, сульфат, ацетат, метил, глутатион, образуя соответствующие конъюгаты (комплексы). Образующиеся в ре­зультате конъюгации комплексы, легко удаляются из организма путем экскреции.

Реакции конъюгации лекарственных средств осуществляются такими путями:

I. Глюкуронирование. В реакции участвует активная форма глюкуроновой кислоты — уридиндифосфатглюкуроновая кислота. Кроме лекарственных (левомицетин) и других чужеродных соединений, глюкуронированию подвергаются многие клеточные метаболиты (билирубин, тироксин, эстрон, тестостерон).

2. Глициновая конъюгация происходит с образованием гиппуровых кислот. Этому виду биотрансформации под­вергаются ароматические карбоновые кислоты—бензойная, салицило­вая, никотиновая.

3. Ацетилирование — основной путь биотрансформации сульфаниламидов, гидразидов иэоникотиновой кислоты (изониазид, солюзид, фтивазид, тубазид), ани­лина и других ароматических аминов.