Блокаторы H-2 -рецепторов гистамина

 

Блока́торы H₂-гистами́новых реце́пторов (синонимы: H₂-блока́торы, H₂-антигистами́нные сре́дства, антагони́сты Н₂-гистами́новых реце́пторов) — антисекреторные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования гистаминовых (H₂-)рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка.

Гистаминовые (Н) рецепторы открыты в 1937 году, вслед за этим появились и первые антигистаминные препараты.

Стимуляция Н₂ -гистаминовых рецепторов париетальной клетки желудка сопровождается усилением секреции желудочного сока, что обусловлено повышением через G-белки активности аденилатциклазы, за счетэтого- повышение внутриклеточного цАМФ.Далее происходит активация протеинкиназ, перемещение протонной помпы из цитоплазмы на апикальную мембрану клетки, с последующим секреторным ответом.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов созданы в середине 70-х годов. Это крупное достижение медицины XX века было отмечено в 1988 г. Нобелевской премией

В настоящее время синтезированы следующие поколения препаратов данной группы:

• I поколение – циметидин -на базе имидозольного кольца (1975 г.)
• II поколение – ранитидин -на основе фуранов (1979 г.)
• III поколение – фамотидин (1984 г.)
• IV поколение – низатидин -производное тиозола (1987 г.)
• V поколение – роксатидин – содержит пиперединовую группу
• VI поколение –эбротидин (сер. 90-х гг).
• VII поколение- лафутидин (2000 г.)
• Ранитидин висмута цитрат, который является комплексным соединением (а не простой смесью) ранитидина (основание), трехвалентного висмута и цитрата.

Все препараты данной группы имеют практически одинаковое химическое строение, отличаясь от гистамина и друг от друга расположением алифатических радикалов:

Механизм действия

I. Противоязвенная активность обусловлена

• «распознают» и блокируют Н ₂ -гистаминовые рецепторы париетальных клеток слизистой оболочки желудка
• подавлением базальной и стимулированной пищей, гистамином, пентагастрином и кофеином секреции соляной кислоты. Секреция, стимулированная ацетилхолином (карбохолином), снижается под их влиянием в меньшей степени, а циметидин практически не изменяет ее, т.к. не обладает холинолитическим действием.
• подавляют ночную секрецию,
• уменьшают объем и кислотность желудочного сока,
• повышают рН в желудке уменьшают выделение пепсина.
• в целом уменьшается значение пептического фактора в образовании язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуя их заживлению.

II. Цитопротективное свойство- частично повышают синтез простагландинов в слизистой желудка, что, в свою очередь, может приводить к:

• активизации кровотока в слизистой желудка;
• повышению синтеза бикарбонатов, нейтрализующих соляную кислоту желудочного сока;
• восстановлению (регенерации) клеток поврежденного эпителия в зоне эрозии или язвенного дефекта;
• стимулируют продукцию слизи и повышают тонус нижнего сфинктера пищевода (в частности, ранитидин), что особенно важно для устранения изжоги

Фармакокинетика

Фармакокинетически Н2-блокаторы различаются по биодоступности, периоду полувыведения и длительности действия, степени печеночного метаболизма.

Общие свойства:

· при приеме внутрь- высокая биодоступность (наиболее выражена у низатидина и роксатидина),

· прием пищи не влияет на степень абсорбции

· максимальная концентрация достигается через 1–3 ч после приема,

· Смешанный почечно-печеночный клиренс: частичная биотрансформация в печени при взаимодействии с микросомальным ферментом - цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма ксенобиотиков, и выведение почками

· При ХПН почечный клиренс снижается

· Проходят через гематоэнцефалический и плацентарный барьер

· Продолжительность антисекреторно эффекта составляет4- 8-12 ч.

Различия Н2-блокаторов заключаются в следующих параметрах:

1. Селективность действия, т.е. способности взаимодействовать с гистаминовыми рецепторами только 2-го типа и не влиять на рецепторы 1-го типа

• Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин
• При использовании в высоких дозах циметидин может оказывать влияние на Н-1 –рецепторы

2. Сила связывания с рецепторами и длительность действия- препарат, сильно связывающийся с рецептором, медленно диссоциирует, что и обуславливает продолжительный эффект. Снижение базальной секреции поддерживается после приема:

• циметидина в течение 2-5 часов,
• ранитидина - 7-8 часов,
• фамотидина - 10 - 12 часов.

3.Активность, т.е. по степени ингибирования кислотной продукции

• Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз - ранитидина.

4.Липофильности, т.е. способности растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в ткани. Это в свою очередь определяет системность действия и влияние препаратов на другие органы.

• Циметидин умеренно липофильный, что влияет на частоту побочных эффектов
• Ранитидин и фамотидин высокогидрофильны, плохо проникают в ткани, оказывают преимущественное действие на Н-2 -рецепторы париетальных клеток

5.Переносимость и частота побочных эффектов;

• Циметидин вызывает максимальное количество побочных эффектов,
• ранитидин и дают меньше побочных эффектов

 

6.Взаимодействие с системой цитохрома Р-450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов в печени;

• Циметидин содержит имидазольную группу и вступает во взаимодействие с микросомальным ферментом - цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма ксенобиотиков. Он - универсальный ингибитор печеночного метаболизма многих лекарственных препаратов, в силу чего он может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарствами, обычно приводя к их кумуляции и усилению риска развития побочных эффектов.

• Благодаря содержанию измененной химической группы: ранитидин - фурановой, фамотидин, низатидин - тиазольной, роксатидин - пиперединовой группу, не воздействуют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.

6.По наличию синдрома отмены

Фармакодинамические параметры известных Н2-блокаторов гистамина представлены в таблице 10.

Таблица 10

Показания к применению:

• язвенные поражения слизистой пищевода;
• желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом и без него;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• симптоматические и лекарственные, острые и хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• хроническая диспепсия с эпигастральными и загрудинными болями;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• системный мастоцитоз;
• синдром Мендельсона;
• профилактика стрессовых язв;
• профилактика аспирационных пневмоний;
• кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
• панкреатиты.

Режим дозирования

 

Однократный прием суточной дозы на ночь также эффективен, как и двухкратный прием половинных доз (утром и вечером).

Препараты также могут применяться за 4 часа до начала операции перед общим обезболиванием.

При различных нозологических формах рекомендуется свой режим дозирования (таблица 11).

Таблица 11