Аналогипроизводныхбензодиазепина

Производноециклопирролона зопиклон, производноеимидазопириди-на золпидем ипроизводноепиразолопиперидина залеплон (такназываемые

¹ Прицентральномапноэдыхательныеусилияотсутствуютвследствиевременногопрекращенияпоступлениянервныхимпульсовотдыхательногоцентра.

Z- препаратыпопервойбуквемеждународногонепатентованногоназвания) активируютбензодиазепиновыерецепторыи аллостерическиусиливаютГАМК - ергическоеторможениевлимбическойсистеме.

Аналогипроизводныхбензодиазепинаоказываютвыраженноеснотворноедействие, слабонарушаютфизиологическуюструктурусна.

· Приихприеме невозникаетощущения «искусственности» сна, неснижаютсяработоспособность, скоростьпсихическихреакций, бдительность.

· Снотворныйэффектсохраняетсявтечениенеделипослепрекращенияприема, синдромотдачиневозникает (возможноухудшениеснатольковпервуюночьпослеотмены). Вбольшихдозахпроявляютпротивотревожныеипротивосудорожныесвойства.

Новыеаналогипроизводныхбензодиазепинабыстровсасываютсяизкишечника. Зопиклонизолпидемимеютбиодоступностьприприемевнутрьоколо 70%. Биодоступностьзалеплонауменьшенадо 30% вследствиепреси-стемнойэлиминации. Связьсбелкамиплазмыдлязопиклонасоставляет 45%, золпидема - 92%, залеплона - 60%. Z-препаратыхорошопроникаютчерезгистогематическиебарьеры, включаяГЭБиплаценту, непреобразуютсявактивныеметаболиты. Периодполуэлиминациизопиклонасоставляет 5 ч, зол-пидема - 2 ч, залеплона - 1 ч.

Зопиклонизолпидем приприемевбольшихдозахвызываюту 3-5% пациентовголовокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанностьсознанияиантерограднуюамнезию. Приприемезопиклонабольныежалуютсянасильнуюгоречьисухостьворту.

 

Z- препаратыпротивопоказаныпри дыхательнойнедостаточности, обструктивномночномапноэ-гипо-пноэ, тяжелыхзаболеванияхпечени, беременности, детямдо 15 лет. Впериодгрудноговскармливаниязапрещеноприменениезопиклона (концентрациявгрудноммолокесоставляет 50% уровнявплазме), допустимоосторожноеиспользованиезолпидемаизалеплона (концентрациявгрудноммолоке - 0,02% уровнявплазме).

Производныеэтаноламина

Доксиламин

· блокируетН₁-рецепторыим-холинорецепторывретикулярнойформациистволаголовногомозга.

· Укорачивает I иудлиняет II стадиюмедленногосна, неизменяетпродолжительности III и IV стадийибыстрогосна, сокращаетпродолжительностьночныхпробуждений, ослабляетвозвратнуюинсомнию, возникающуюпослепрекращенияприемадругихснотворныхсредств. Действиесохраняетсявтечениенеделипослеотмены.

· Доксиламинобладаетнезначительнымдневнымпоследействием, хотяегопериодполуэлиминациисоставляет 11-12 ч. Выводитсявнеизмененномвиде (60% дозы) ивформенеактивныхметаболитовсмочойижелчью.

· Побочныеэффектыдок -силаминаобусловленыблокадойпериферическихм-холинорецепторов. Онможетослаблятьаккомодацию, повышатьтемпературутела, вызыватьсухостьворту, запоридизурию. Упожилыхвозможенделирий.

· Доксиламинпротивопоказан призакрытоугольнойглаукоме, уретропростатическихзаболеваниях, беременности, детямдо 15 лет. Напериодприемадоксиламинапрекращаютгрудноевскармливание.

Антагонистырецептороворексина

Суворексант селективноиобратимоблокируетвгипоталамусеорекси-новыерецепторыОХ₁ и OX₂, поддерживающиебодрствование. Приприемевнутрьвсасываетсясбиодоступностью 62%. Связьсальбуминамиикислымα₁-гликопротеиномплазмы - 99%. Впечениокисляетсяизоферментами 3А4 и 2C19 внеактивныйметаболит, выводимыйсжелчьюимочой. Периодполуэлиминации - 12 ч.

Суворексантприменяютприинсомнииснарушениемзасыпанияичастыминочнымипробуждениями. Можетвызыватьдневнуюсонливость. Противопоказанпризаболеванияхпечени, беременности, грудномвскармливании, людяммоложе 18 лет. Некомбинируютсиндукторамииингибиторамиизо-фермента 3А4 цитохромаР450.

 

Барбитураты

Вгруппебарбитуратовсохранилотносительное значение фенобарбитал. Онвызываетсончерез 30-40 мин, снотворныйэффектсохраняетсявтечение6-8 ч.

· Барбитуратыявляютсялигандамибарбитуратныхрецепторов.

· Вмалыхдозахони аллостерическиусиливаютдействиеГАМКнаГАМК_А - рецепторы. Приэтомудлиняетсявремяоткрытияхлорныхканалов, увеличиваетсяпоступлениевнейроныанионовхлора, развиваютсягиперполяризацияиторможениенейронов.

· ВбольшихдозахбарбитуратыпрямоактивируютГАМК_А-рецепто-ры, тормозятвыделениевозбуждающихнейромедиаторов - ацетилхолинаиглутаминовойкислоты, блокируют AMPA-рецепторыикаинатныерецепторы.

Барбитуратыуменьшаютактивностьретикулярнойформациисреднегомозга, чтоспособствуетнаступлениюсна. Угнетаюттакжегипногеннуюсистемузаднегомозга, отвечающуюзабыстрыйсон. Витогепреобладаетсинхронизирующеевлияниенакорубольшихполушарийсистемымедленногосна - таламуса, переднегогипоталамусаиядершва.

· Барбитуратыоблегчаютзасыпание, увеличиваютпродолжительностьсна. Вкартинеснапреобладают II и III стадиимедленногосна, сокращаютсяповерхностная I иглубокая IV стадиимедленногоснаибыстрыйсон.

· Дефицитбыстрогоснаимеетнежелательныепоследствия. Возможноразвитиеповышеннойтревожностиидажепсихоза.

· Прекращениеприемабарбитуратовсопровождаетсягиперпродукциейбыстрогоснасчастымипробуждениями, кошмарнымисновидениями, чувствомнепрекращающейсяумственнойдеятельности.

· Вместо 4-5 эпизодовбыстрогосназаночьвозникаетот 10-15 до 25-30 эпизодов. Страхпередэтиминарушениямивызываетпсихологическуюзависимость. Приприемебарбитуратоввтечение 5-7 днейфизиологическаяструктураснавосстанавливаетсятолькочерез 5-7 недпослеотмены.

Барбитуратыявляютсяиндукторамиферментовметаболизма. Онивдвоеускоряютбиотрансформациюстероидныхгормонов, желчныхкислот, витаминов D, K, фолиевойкислотыилекарственныхсредствсметаболическимклиренсом. Индукцияможетсопровождатьсяразвитиемрахитоподобнойостеопатии, кровотечения, макроцитарнойанемии, тромбоцитопении, метаболическойнесовместимостиприкомбинированнойфармакотерапии. Барбитуратыповышаютактивностьалкогольдегидрогеназыисинтазыδ-амино-левулиновойкислоты. Последнийэффектопасенобострениемпорфирии.

НесмотрянаиндукциюцитохромаР450 фенобарбиталподвергаетсяматериальнойкумуляции (периодполуэлиминации - 100 ч) иоказываетпоследействие: вызываетсонливость, депрессию, слабость, головнуюболь, рвоту, нарушаеткоординациюдвижений. Спящийпробуждаетсявсостояниилегкойэйфории, вскоресменяемойраздражительностьюигневом.

Фенобарбиталпротивопоказан привыраженноматеросклерозесосудовголовногомозга, миокардите, ИБС, миастении, тяжелыхзаболеванияхпечениипочек, порфирии, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, доброкачественнойгиперплазиипредстательнойжелезы, закрытоугольнойглаукоме, алкоголизме. Приболевойинсомниионусиливаетвосприятиеболиивызываетделирий.

ЛЕЧЕНИЕИНСОМНИИ

Инсомния - нарушениезасыпания, продолжительности, консолидациииликачествасна. Этирасстройствасопровождаютсяухудшениемдневногопсихофизиологическогофункционирования. Люди, страдающиеинсом-нией, жалуютсянасонливостьвдневноевремя, повышеннуютревожность, депрессию, утреннююголовнуюболь, головокружение, артериальнуюги-пертензию (преимущественноутреннююидиастолическую), желудочно-кишечныерасстройства. Унихзатрудненаконцентрациявнимания, ослабленыпамять, мотивациииинициатива. Инсомнияимееттакжесоциальныепоследствия: улиц, страдающихинсомнией, работоспособностьснижаетсявдвое.

 

Известныследующиеклиническиевариантыинсомнии.

► Пресомническая (ранняя) инсомния характеризуетсязатруднениемзасыпаниясудлинениемвременинаступленияснаболеечемна 2 ч. Больныежалуются, чтожеланиеспатьулетучивается, кактолькоониоказываютсявпостели, появляютсятягостныемыслиивоспоминания, усиливаетсядвигательнаяактивностьвстремлениинайтиудобнуюпозу, дремотапрерываетсямалейшимзвуком, физиологическимимиоклониями. Утакихбольныхформируютсябоязньпостели, ритуалыотходакосну.

► Интрасомническая (средняя) инсомнияпроявляетсячастыминочнымипробуждениями, послекоторыхсложнозаснуть, возникаетощущениеповерхностногосна.

► Постсомническая (поздняя) инсомнияхарактеризуетсямучительнымираннимипробуждениями, когдачеловек, хотяичувствуетсебяневыспавшимся, всеравнонеможетзаснуть.

Пресомническиенарушенияхарактерныдлялюдеймолодоговозраста, интрасомнические - длялюдейсреднеготрудоспособноговозраста, особеннодляженщинстревожно-мнительнымиэмоциональнымирасстройствами. Постсомническаяинсомниячащевозникаетупожилых, страдающихнарушениямимозговогокровообращенияидепрессией.

Больныеговорятобинсомнии, еслисубъективнаяпродолжительностьснасоставляетменее 5 чвтечениетрехночейподряд. Вситуациях, когдадлительностьснанормальная, ноегокачествоизменено, больныетакжеоцениваютсвоесостояниекакинсомнию. Припресомническойинсомниивозникаютчастыепереходыиз I и II стадиймедленногоснакбодрствованию. Устрадающихинтрасомническойинсомниеймедленныйсонпереходитнаповерхностныйрегистрсуменьшениемглубоких III и IV стадий, сниженпорогпробуждения, увеличенадвигательнаяактивность. Особеннотяжелопереноситсяпреобладаниевструктуреснабыстройфазыскошмарнымисновидениями, чувствомразбитости, отсутствиемотдыха.

 

Лечениеинсомнииначинаютсгигиеническихмероприятийиприемарастительныхседативныхсредств. Снотворныесредстваназначаютвминимальныхдозахвпрерывистомрежиме - черездень, 2 дня, тольконавыходные. Продолжительностьприеманедолжнапревышатьтрехнедель (оптимально - 10-14 дней). Приобструктивномночномапноэ-гипопноэснотворныесредствапротивопоказаны.

Наиболееуспешноподдаетсялечениюпресомническаяинсомния. Дляускорениязасыпанияприменяютсредствакороткогодействияоксазепам, зо - пиклон, золпидем, залеплон, доксиламин.

Приинтрасомническойинсомнии скошмарнымисновидениямиивегетативнымиреакцияминазначаютседатив-ныеанксиолитики (диазепам, феназепам*).

Постсомническиерасстройствау больныхдепрессиейоблегчаютспомощьюантидепрессантовсседативнымэффектом (миансерина, тразодона). Приэтомучитывают, чтоэффектантидепрессантовнаступаетчерезнескольконедельтерапии. Постсомническуюинсомниюнафонецеребральногоатеросклерозалечатснотворнымсредствомдлительногодействиянитразепамомвсочетаниислекарственнымисредствами, улучшающимикровоснабжениеголовногомозга (винпоцетином, гинкгодвулопасноголистьевэкстрактом). Приинсомниивсвязисплохойадаптациейкпеременечасовогопоясаможноиспользовать мелатонин (см. главу 61).

Снотворныесредстваненазначаютамбулаторнолетчикам, водителямтранспорта, строителям, работающимнавысоте, операторам, выполняющимответственнуюработу, идругимлюдям, профессиякоторыхтребуетбыстрыхпсихическихидвигательныхреакций, атакжеприбеременностиигрудномвскармливании.